PD-1是一种抑制剂，是治疗肿瘤的一种新型药物，临床上主要用于治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞以及膀胱癌等疾病，作用原理是通过活化患者体内的T细胞、B细胞以及单核细胞，使患者自身的T细胞被激活，增强T细胞的免疫杀伤能力，进而起到抵抗肿瘤的作用。全球PD-1创新药市场最近几年规模也扩展的非常大，吸引了众多玩家入场。

但是熟悉创新药的朋友们都知道，经过这几年的迅猛发展，PD-1被创新药业内称之为“内卷之王”，市场竞争激烈程度可见一斑。不过，到了2023年这片“创新药红海市场”却杀出了全球新“药王”，默沙东PD-1产品K药更是将把持全球“药王”宝座10年之久的艾伯维“修美乐”拉下马。K药2023年全年营收高达250.11亿美元。

K药的高光也将全球PD-1市场带入了新梦境，极大提振了全球众多创新药企业的发展信心。

据行业机构IQVIA Launch Excellence研究发现，K药Keytruda不仅是一次卓越上市，还是一个非常成功的“先窄后宽”策略的典型案例，这主要得益于PD-L1生物标志物发挥了关键作用。 K药Keytruda刚上市时，所属公司默沙东采用了一种高度靶向的策略，主要聚焦于PD-L1高表达的二线NSCLC患者，让他们从中获得更大的益处。K药Keytruda在这一小众人群中展示了绝佳的预后，随后获批用于PD-L1高表达的一线NSCLC患者，从而会有机会拓展更大的一线治疗市场。

与此同时，在不考虑PD-1/PD-L1的表达水平情况下，FDA将Keytruda的使用范围扩大至所有二线NSCLC患者。因此，“先窄后宽”适应症扩展策略，为Keytruda 的广泛使用提供了一种途径，并最终确立了其市场主导地位。

IQVIA进一步分析指出，Keytruda在对的时间找到了“对”的患者，因而策略大获成功。当然，生物标志物对于PD-1/PD-L1抑制剂成功的重要性至关重要，而且这种重要性只会越来越大。

目前中国国内已获批上市PD-（L）1产品超过10款。随着越来越多的PD-1产品涌入市场，竞争日益激烈，跨国药企和中国本土药企均要抢占新适应症、联合用药、下沉市场等机会，以扩大市场份额。

O药是全球首款PD-1抑制剂，也是我国国内首个获批上市的PD-1抑制剂，有市场消息称其在中国上市首日销售额就突破5000万元。但O药的先发优势很快就被打破了。默沙东的帕博利珠单抗（K药）作为全球第二款获批上市的PD-1药物，此前已多次闯进全球“药王”决赛圈。

据笔者热谈哥统计，K药在全球销售额逐年上涨，而O药几乎在“原地踏步”。具体来看，2019年至2022年，K药全球销售额分别为110.8亿美元、143.8亿美元、171.9亿美元、209.4亿美元，分别同比上涨49.4%、52.8%、54.1%、58.4%；同期O药全球销售额80.1亿美元、79.2亿美元、85.8亿美元、82.5亿美元。

2023年，默沙东PD-1终于登上全球新“药王”宝座。据其日前发布的2023年财报显示，K药全年营收250.11亿美元，同比增长19%，在默沙东制药业务收入中占比高达46.68%。而O药全年销售额90亿美元，同比增长9%，加上小野制药报告的在日本1481亿日元（10亿美元）的收入，O药的全球销售额首次达到100亿美元。

而罗氏的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi也在加速追赶，2022年分别实现全年销售额39亿美元和27.8亿美元，分别同比上涨8.6%和15.35%。2023年，Tecentriq再次上涨9%，而Imfinzi实现销售额42.37亿美元。

但值得关注的是，K药的部分关键专利将在2028年到期。据公开资料，默沙东董事长、总裁兼首席执行官RobertDavis在今年2024年1月召开的JPM大会上表示，“我们将K药Keytruda的情况视为一座山，而不是悬崖。默沙东将非常专注于如何让（这座）山尽可能小地倾斜，尽可能快地恢复增长，并且已经做好了长期持续增长的准备。”

根据PDB样本医院数据，从市场份额来看，2022年，百济神州的替雷利珠单抗的市场份额快速上升，当年第三季度至2023年第一季度的样本医院市场份额已经超过25%；恒瑞医药的卡瑞利珠单抗和信达生物的信迪利单抗的市场份额受到冲击。

作为对比，O药在医院中的市场份额，从2018年第三季度100%的市场份额一度下滑至3%，2020年以来持续保持在5%左右。与此同时，K药的市场份额基本保持稳定，维持在20%左右。

有行业机构在2023年6月研报中表示，四大国产PD-1在中国已进入医保且获批适应症较多，百济神州的替雷利朱单抗和恒瑞医药的卡瑞利珠单抗获批适应症数量领先。其它国产PD1产品目前获批适应症相对较少，且均未进入医保。

据君实生物于2024年2月24日公告的2023年业绩快报显示，报告期内，特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益®）新增3项适应症纳入国家医保目录，截至公告披露日已有6项适应症纳入国家医保目录。

稳步拓展国内市场的同时，中国国产PD-1也持续布局海外。以特瑞普利单抗为例，2023年内，君实生物与Dr.Reddy’sLaboratoriesLimited、RxilientBiotechPte.Ltd.等公司就特瑞普利单抗在拉丁美洲、印度等多个市场达成商业化合作。此外，该款产品也获美国FDA批准上市，成功打响中国国产PD-1闯关美国市场第一枪。

2023年前三季度，君实生物的特瑞普利单抗注射液收入6.68亿元，同比增长29.7%。有券商研报认为，其销量已基本实现探底回升，特瑞普利针对鼻咽癌适应症治疗在美销售额有望突破10亿元。

随着入局者众多，2020年以来，PD-1联用ADC治疗手术期患者的临床试验也逐步开展起来，并且呈现出试验越来越多、开展越来越快的趋势，或将成为PD-1未来新“战场”。

据了解，进口PD-1已开展多项联合ADC药物的临床试验，其中K药在中国开展的联用ADC临床试验数量领先。已上市中国国产PD-1及国产未上市的PD-1也开始布局与ADC药物的联用包括恒瑞医药卡瑞利珠单抗和阿得贝利单抗、科伦药业的KL-A167、荣昌生物的RC98等。

就在PD-1在全球治疗肿瘤创新药市场攻城略地的时候，其第三代EGFR-TKI产品也开始大行其道。

肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌是肺癌最常见的类型，约占80%-90%。亚裔人群中约有40-60%的非小细胞肺癌患者会发生EGFR突变。针对EGFR突变，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）目前已成为晚期非小细胞肺癌的标准治疗方法。

目前临床常见的EGFR-TKI类药物有三代：

第一代EGFR-TKI类药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；

第二代EGFR-TKI类药物有阿法替尼、达可替尼；

第三代EGFR-TKI类药物有奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼、贝福替尼。

一般来说，非小细胞肺癌占肺癌适应症比例大约在85%左右。表皮生长因子受体（EGFR）突变亚型，在中国NSCLC人群中占到了40%~50%，独占鳌头。国内过去大量同肺癌斗争的研发历史，大部分是EGFR-TKI小分子靶向药迭代的历史，过去贝达药业一代靶向药埃克替尼带领了中国创新药走过了蛮荒时代，视角拉倒近十年，以奥希替尼为代表的第三代把靶向药横空出世，横扫肺癌适应症市场，迅速完成了从后线到前线用药的迭代。

奥希替尼是由英国阿斯利康公司研发生产的。2015年11月，‌‌‌奥希替尼获美国FDA批准在美国首先上市。其在国内于2017年上市，并在国内纳入医保。2019年，其正式在国内获批用于一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性NSCLC。在国内，它2023年全年销售额达到了70亿元。作为对比，瀚森医药的阿美替尼2023年销售额为35亿元，艾力斯的伏美替尼为20亿元左右，奥希替尼暂时还遥遥领先。

奥希替尼在2024H1的销售依旧强劲，全球销售额为32亿美元，排在全球所有抗肿瘤药物的第五位。

奥西替尼在人类在抗癌战争中创造了奇迹，甚至被称为“神药”。虽然这个堪称“神药”的抗癌药物销售额在全球市场还在迅猛增长，但是他已经遇见了一个强劲的后发对手。在笔者热谈哥看来，奥西替尼就像Q药一样，在自己的EGFR-TKI类药物细分市场，拥有先发优势，但是很不幸的是，也会像Q药一样会遇见自己的强劲对手K药。奥西替尼遇见的这个强劲对手就是来自于中国艾力斯公司研发的伏美替尼。

艾力斯公司研发的伏美替尼虽然是中国市场第三个批准上市的第三代EGFR-TKI类创新药物。但是伏美替尼这款中国公司自主研发的第三代EGFR-TKI，相较于其他EGFR-TKI，具有“脑转强效、疗效优异、安全性佳、治疗窗宽”的差异化竞争优势。

针对已获批的一线治疗、二线治疗，伏美替尼在主要终点方面均表现优异，其中，伏美替尼一线治疗晚期NSCLC的PFS（无进展生存期）达20.8个月，二线治疗晚期NSCLC的ORR（客观缓解率）达74%；针对EGFR突变NSCLC高发的脑转移病灶，伏美替尼双倍剂量组（160mg）的CNSORR达84.6%、CNSDCR达100%、CNSPFS达19.3个月。

针对EGFR20外显子插入突变，伏美替尼240mg一线治疗EGFREx20ins突变NSCLC，ORR达78.6%，mDOR达15.2个月，DCR达100%，在3倍常规剂量既240mg每天的用药剂量下，伏美替尼仍然展现出了良好的安全性，这也说明了伏美替尼的安全性出众。

伏美替尼针对20外显子插入突变、PACC突变展现出了良好的治疗潜力，这也是其他三代EGFR-TKI所不具备的优势。

目前伏美替尼针对辅助治疗、20外显子插入突变一线治疗、EGFRPACC突变的研究目前均处于III期临床试验阶段，同时，伴脑转移成人患者的一线治疗的已获得III期临床试验批准。随着相关适应症在未来陆续获批，伏美替尼的市场空间会进一步扩大，也为以后的销售提供了新的业绩增长点。未来，公司将持续拓展伏美替尼的适用范围，进一步提升公司在EGFR靶向治疗方面的竞争优势。

很明显，伏美替尼如今的市场开拓的路子，有点像当年的K药，通过广泛布局适应症进行差异化竞争。就在今年2024年半年报中，艾力斯研发投入与同期相比增加了15.98%，主要投入20外显子插入突变、辅助治疗等临床项目，随着临床进度推进费用有所增长。伏美替尼还向奥希替尼发起了“头对头”挑战，以评估该药用于治疗EGFR敏感突变阳性的非鳞非小细胞肺癌伴脑转移受试者的有效性和安全性。

当然，可能K药的成功一般很难复制。但是艾力斯的伏美替尼却坚定的走上了这个相似的道路。

三代EGFR的纷争未见分晓，战火已经延续到第四代。目前，艾力斯已递交新一代EGFR口服小分子抑制剂AST2303的IND申请，该产品为公司从和誉生物引进，用于携带EGFR C797S突变的晚期非小细胞肺癌成人患者的治疗。奈何阿斯利康也紧紧跟进，今年1月，安锐生物就宣布将EGFR L858R新药的全球权益授权给阿斯利康。

EGFR EXON20ins之于艾力斯：肺癌靶向治疗真正的差异化竞争的起手式

商业模式决定竞争格局，在众多EGFR、PD-1红海市场的竞争中，很多行业投资者认为，艾力斯是一家好企业，可惜竞争格局太差，面对前有阿斯利康、翰森，后有贝达、石药的地狱模式，很可能被卷出局。其实K药所处的PD-1市场的竞争格局的激烈程度更加惨烈，但是K药却凭借强大的产品力和广泛的适应症，却生生的杀出来，并且成为全球新药王。

艾力斯的伏美替尼作为小分子靶向药，相较于在国内已经上市进入医保的四家公司的药品有没有比较优势甚至是独特性。我们必须充分认知伏美替尼“脑转强效、疗效优异、安全性佳、治疗窗宽”这16个字的特点才会深深的感悟。因为阿美替尼和伏美替尼都是在奥希替尼的分子上修饰而来，很多投资者的认知逐步经历了“BEST IN CLASS，好厉害”到“好像不是这么回事，伏美替尼应该是ME BETTER”再到“伏美替尼和阿美、奥希真的不太一样”的过程。

伏美替尼的一些独有特点：

脑转强效：CNS患者治疗的有效性

疗效优异：19、21突变的基本盘，商业化布局的第一步

安全性佳：2倍、3倍剂量的安全性，其他适应症的安全性

治疗窗宽：区别于其他靶向药的20外显子插入突变，以及其他罕见突变

在笔者热谈哥看来，伏美替尼常规适应症一线、二线治疗的商业化，这些盈利不是最终的目标，因为这些市场都逃离不开三到五年后多家公司EGFR-TKI三代药可能获批带来的降价魔咒。奥希替尼/埃克替尼专利到期的仿制药更会加剧行业竞争的格局。

目前的基础市场的盈利，可以理解为两方面打基础：一是用尽可能短的时间换更大的空间，三到五年盈利的基本盘去拓展更多更有效的适应症，拥有更丰富的管线以及博弈出海的预期；二是积累尽可能多的患者，用真正好的药效去带来为满足领域的肺癌罕见突变市场，以及术后辅助市场，比如贝达埃克替尼后续的术后辅助+贝福三代药的布局。

那么，伏美替尼的20插入适应症的意义，与ARRIVENT全球III期临床并不是虚无缥缈的出海预期，而是真正从“靶向治疗未被满足的临床需求”这一角度去离开竞争的红海与死海，去真正的蓝海出海。

从国内市场看，20插入适应症的一线治疗，一方面是伏美替尼相较于前后四家企业不同的优势，也是未来医保后能够入院、服务这部分化药无法满足的市场。从笔者热谈哥目前的理解看，迪哲的舒沃替尼目前国内获批的是后线治疗适应症，会拿到属于它的市场份额，但是能否抢到其他三代药常规适应症的市场暂时不太可能。另一方面，这也是艾力斯能够远离EGFR常规市场地狱般的竞争格局的第一步。

从国外看，20插入适应症的一线治疗，这是伏美替尼与奥希替尼真正能够头对头，进入美国市场最核心的适应症，未被满足的罕见突变患者需求是海外商业化的第一步，而第二步则是人数更多的主流适应症，第三步是美国以外其他国家的非小细胞肺癌EGFR治疗。

综合判断，中国国内肺癌人数从18年85万到22年205万到目前的过程中，40%都是EGFR潜在治疗患者，从目前看伏美替尼是唯一能够同时治疗EGFR敏感一二线、20INS一二线、PACC/L861Q覆盖EGFR全线患者的三代药。治疗前移的术后辅助（到IA高风险期）、III期不可切，治疗后的患者脑转移后（CNS突变也不止是每年6-7万的市场，同样和奥希头对头），再往后的30%耐药患者(高剂量伏美，伏美+ABK3376)。

笔者热谈哥先分析一下伏美替尼在中国国内市场的峰值潜力。

1、现在伏美替尼在EGFR常规一二线治疗的市场份额估计20%左右，每年4.8万人左右，公司的目标未来两年达到30%，每年7.2万人，现在进入2800家医院，还有1200家还未进入；每年新增病人25万人左右，人数还会继续增加，估计治疗渗透率90%左右，还会提高，国内医保谈判每两年一次续保，按新的规则每次估计降价5%左右，这样的话，估计全国的市场很快达到每年200亿的预期峰值，并将峰值持续很多年到2030年之后，估计奥西替尼，阿美替尼和伏美替尼三家会占据其中90%的市场，180亿，伏美替尼由于有其独特的治疗优势，将会占据其中的至少三分之一份额，大概60亿人民币市场。

2、是脑转移患者的治疗，服用其他三代药后有20-40%的患者，估计每年6万人，会脑转移，很快会危及生命，好在伏美替尼双倍剂量治疗能够orr84.6%，dcr100%，pfs19.3，这相当于每年增加12万人服用伏美替尼，这比艾力斯的egfr一二线的病人都多；转移患者治疗，估计2027年获批，伏美替尼的销售峰值至少15亿。

3、20外显子，每年3万多病人，占40%的话，3倍剂量治疗，相当于每年4万人；20外显子一二线估计2026年上半年获批，是三倍剂量治疗，市场主要由艾力斯和迪哲两家瓜分，强生的双抗由于在疗效，价格以及依从性方面没有优势，占不了多少市场，伏美替尼最保守销售峰值将在15亿以上。

4、罕见突变pacc，也是加倍剂量治疗，市场规模与20外显子差不多，市场份额应该更高，60%以上；罕见突变pacc 估计2027年获批，目前无药可治，伏美替尼的销售峰值估计10亿。

5，其他几家的三代药也有的术后辅助治疗，随着ct诊断的推广，这部分病人将增多，治疗时间也长，至少两年，由四家瓜分市场，最保守估计，伏美替尼的销售峰值10亿以上，该适应症估计2026年上半年获批。

综合以上这些中国国内市场，伏美替尼总的销售峰值有望达到110亿人民币。

然后，我们再看一下伏美替尼国外市场的前景，20外显子的一线治疗估计2026年上半年获美国fda批准，暂不考虑罕见突变pacc的市场，估计市场规模20亿美元左右，将由艾力斯的合作伙伴arrivent，迪哲和强生三家瓜分，强生没有优势，伏美替尼如果占据40%的话，销售峰值将达到8亿美金。艾力斯明后年开始将每年获得5亿元的里程碑收入，销售峰值后每年的销售分成2.5亿元，还将获得一笔10亿左右的股权转让款。如果，艾力斯的伏美替尼在国内这些主流和非主流适应症的市场都全部跑通，并陆续上市，那么在海外全球市场也同步进行临床并最终上市成功。伏美替尼在国外的市场规模将数倍中国国内市场规模。

伏美替尼在全球市场峰值年度达到百亿美元规模也不是不可想象的事情，届时，伏美替尼成为名副其实的小K药也就是水到渠成的事情啦！

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