根据2024 年胃肠癌研讨会上发表的2 期DeFianCe 试验研究结果，DKN-01 与贝伐单抗和化疗联合使用，作为晚期微卫星稳定 (MSS) 结直肠腺癌个体的二线治疗，表现出良好的耐受性，并表现出令人鼓舞的临床活性。

DKN-01 是一种新型 IgG4 单克隆抗体，可以中和 DKK1，DKK1 是 Wnt 信号通路的调节因子。在之前的研究中，DKN-01 与氟尿嘧啶 (5-FU) 联合使用已被证明可以改善治疗效果，特别是食管/胃癌。

在试验的A部分中，招募了33名患者，其中25名患者患有左结肠肿瘤，8名患者患有右结肠肿瘤。左半结肠肿瘤中，直肠/直肠乙状结肠肿瘤 15 例，降结肠/乙状结肠肿瘤 10 例。如果患者既往接受过 5-FU、RECIST v1.1 可测量疾病和无BRAFV600突变的 MSS 疾病治疗，则有资格接受入选。A 部分之后，进行了安全审查。B 部分目前正在招募估计有 130 名患者。患者将以 1:1 的比例随机分配至 DKN-01 加贝伐单抗和化疗组 (n = 65) 或化疗加贝伐单抗组 (n = 65)。

A部分入组的患者中，60.6%为男性，中位年龄为56.0岁，75.8%的患者患有左侧肿瘤。大多数患者的 ECOG 体能状态为 0（54.5%），69.7% 患有肝转移，100% 之前接受过 5-FU 治疗。75.0%的患者有KRAS突变，91.7%的患者有APC突变。

在所有可评价疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为30%，疾病控制率（DCR）为93%，30%的患者有部分缓解（PR），63%的患者病情稳定。所有患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 6.28 个月（95% CI，5.39-8.64）。结肠左侧肿瘤患者的中位 PFS 为 8.64 个月（95% CI，5.59-不可用 [NA]），右侧肿瘤患者的中位 PFS 为 4.75 个月（95% CI，1.87-NA）。值得注意的是，9 名患者在就诊时仍在接受治疗。亚组分析表明，直肠/直肠乙状结肠交界癌患者获益最大。

对左侧和右侧结肠进行 ORR 分析，分别为 33% 和 17%。DCR 为 100% vs 67%，PR 率为 33% vs 17%，疾病稳定率为 67% vs 50%，左侧和右侧疾病进展率为 0% vs 33%。还观察到直肠肿瘤的缓解率为 46%，DCR 为 100%，PR 为 46%，疾病稳定为 54%，疾病进展为 0%。直肠肿瘤患者的中位 PFS 为 9.43 个月（95% CI，3.84-NA）。6 个月 PFS 率为 57.1%。截至报告发布时，仍有 6 名患者仍在接受治疗。6 名 DKN-01 高表达患者出现 PR，7 名患者病情稳定。

常见的 AE 包括腹泻、疲劳、中性粒细胞减少症/中性粒细胞计数减少、恶心和便秘。63.6% 的患者观察到 3 级或以上不良反应 (AE)，21.2% 的患者出现严重 AE。