«——【·前言·】——»

在组合文库发展的基础上寻找化学空间，拓展超分子自组装的结构多样性，对仿生材料的指导设计具有重要意义。在这里，我们讨论了肽自组装成多种纳米结构，以及它们使用α螺旋，β片和线圈肽的二级结构将其网络组织成宏观水凝胶。

特别是，我们强调了开发计算和实验工具的最新进展，以探索广阔的组合空间，揭示构效关系并确定决定肽自组装的因素。我们设想将新开发的技术集成到筛选中 肽库将为发现基于肽的功能材料提供新的机会。

«——【·简介·】——»

生命是一个分层系统，它以明确定义的方式组织生物分子和微区室。具有精确热力学和动力学控制的生物分子自组装为自下而上制造具有多种特性和功能的软材料提供了一种可靠的方法。

生物分子自组装的一个自然例子是磷脂，它利用两亲性结构形成细胞膜、囊泡和细胞器膜的基础。微管是由α和β微管蛋白组装而成的微观空心管，包括细胞细胞骨架的蛋白质丝网络。超分子肌动蛋白聚合允许控制细胞过程，如内吞作用、定向生长、粘附和迁移。

超分子材料在生物系统中的重要作用激发了化学家们付出广泛的努力，寻找用于生物医学应用和基础研究的人工类似物。与共价聚合物相反，超分子材料具有高度动态、可逆甚至瞬态，从而产生刺激响应性和适应性特性。

肽的工程自组装是形成模仿高度有序蛋白质结构和生物活性的生物材料不可或缺的一部分。特别是，短肽能够作为形成纳米纤维的天然蛋白质的合成类似物。在生物学上，氨基酸与多肽的共价组装由细胞机械核糖体通过催化缩合反应完成，从而产生区域异构酰胺键。

在化学上，20种典型氨基酸的组合缩合允许高度多样化的结构和功能景观。原则上，二肽库有 400 种不同的变体，这个数字增加到3万为五肽。合成肽具有在蛋白质中观察到的生物相容性、生物降解性和化学多样性;然而，它们更加稳定和坚固。

肽自组装在不同维度上创造了广泛的纳米级和中尺度结构。微米长高纵横比纳米结构的纠缠导致原纤维网络的宏观组装，并最终触发水凝胶。机械性能、生物活性和生物亲和力赋予了超分子肽材料的优势。

为药物递送、生物传感、生物成像、人工酶、组织工程和抗菌剂的开发。天然氨基酸以l-对映异构体的形式存在，其侧链结构和功能各不相同，表现出不同的疏水性，芳香性，极性。这使得为超分子肽材料的合理设计提供指导变得具有挑战性。

本文讨论了 利用两亲肽、芳香族肽、表面活性剂样肽和淀粉样蛋白衍生肽自组装构建仿生软材料的最新进展。我们强调可以利用不同的二级结构和结构基序来构建超分子纳米材料，包括纳米管，纳米球，纳米原纤维，纳米带和纳米片。

然而，由于肽自组装的广阔化学空间及其对环境条件的强烈依赖性，很难以可预测的方式开发基于肽的超分子材料。因此，寻找超分子肽的化学空间对于扩大肽材料的结构多样性并拓宽其在不同领域的应用至关重要。

为此，我们回顾了开发计算和实验工具以创建肽库的最新进展，探索肽设计中的超分子多样性，揭示结构 - 性质关系并发现新功能。

«——【·肽自组装·】——»

从大蛋白质的3D结构中学习，化学家们设计了小的合成肽，这些合成肽含有易于形成各种二级结构基序的序列，如α螺旋、螺旋、β片、胶原蛋白和弹性蛋白模拟物。这些亚基的整合允许具有不同结构、几何形状和序列的肽设计。

典型的例子包括两亲肽 、表面活性剂样肽、淀粉样衍生肽、芳香族肽、胶原蛋白模拟肽和弹性蛋白样肽。超分子肽材料具有模仿蛋白质和生物微环境的结构和动态特征的潜力，提供潜在的生物医学应用，如药物输送、生物传感和再生医学。

PA是一类新的两亲分子，由与肽段共价连接的疏水尾组成，其中烷基链的附着极大地促进了PA之间的疏水相互作用。虽然没有普遍的规则，但具有短烷基尾的PA更易溶，自组装能力较差。

在结构上，含有强β片基序的PA倾向于自组装成高纵横比结构，例如纳米纤维，纳米带，螺旋或扭曲纳米带以及相互缠绕的纳米纤维。相比之下，与α螺旋和三螺旋二级结构共轭的PA容易聚集成小胶束。

PA自组装是由作用在头基和疏水尾部的分子间力的微妙平衡决定的，从而产生各种尺寸，形状和稳定性水平的纳米结构。不同的理化因素，包括烷基尾的长度、氨基酸序列、肽组成和混合不同的PAs，被证明在这个过程中起着不可或缺的作用。

PA自组装的调节通常是通过调整吸引和排斥分子间力的平衡来利用受挫的生长来实现的。通过聚合肽单体的非共价键到共价键的转换能够促进PA自组装，其中无规线圈被转化为β片以补偿分子间静电排斥，作为控制超分子纳米纤维长度的新机制。

由于强烈的疏水相互作用，发现含丙氨酸的SLPs聚集成稳定的结构。典型的SLP通常含有一到两个带电氨基酸以形成亲水性头基，以及四个或更多连续疏水氨基酸以促进分子间缔合。先前的研究表明，SLPs经过自组装形成双层囊泡和纳米管，平均直径为30-50nm，两者都是从双层片演变而来的，双层片卷曲形成具有定义直径的囊泡和纳米管。

含有两到四个氨基酸的短肽被广泛探索作为超分子材料的构建块，其中发现氨基酸序列决定分子堆积和自组装。这些短肽通常含有芳香肽，通过H键和芳香族相互作用引导自组装。研究主要集中在具有N端芳香族组分、接头链段、肽序列和C末端43个片段的短肽上。

通过蒸发辅助轴向单向生长或暴露于强磁场，实现了宏观上排列良好的二肽纳米管阵列。二苯丙氨酸的超分子变体源于氨基酸取代、C端酰胺化、N端加帽和环境条件，导致各种自组装结构，包括囊泡、纳米原纤维、纳米线和微管。

尽管氢键、静电吸引、疏水效应和芳香族相互作用在指导自组装中起着核心作用，但其他非共价相互作用，如卤键、阳离子-π和阴离子-π相互作用可以对肽自组装施加额外的控制。此外，在短两亲性肽中，已经探索了氨基酸手性在决定超分子纳米结构的手性中的作用。

«——【·加速超分子肽的选择·】——»

20种天然氨基酸在自组装肽中具有不同侧基的组合为超分子材料的设计提供了巨大的机会。然而，由于设计肽存在可用的化学空间以及非共价力之间的相互作用，因此仍然不可能以可预测的方式设计超分子肽。

当考虑使用非规范氨基酸进行肽修饰、N端加帽和侧基功能化时，这更加困难。为了应对这一挑战，科学家们在几个方面进行了研究，包括用流动化学加速固相肽合成，用生物和化学衍生的文库筛选目标肽，通过有效的肽衍生化扩大超分子多样性。

支撑超分子肽材料需要结构变体，并快速迭代这些设计以优化效力和性能。1963年，提出了固相肽合成的概念，在聚合物固体树脂上合成非均相条件下的四肽。由于受保护氨基酸单体数量的增加，化学肽合成加速了非规范氨基酸肽序列的发现。

基于流动的SPPS由于其对物理参数的控制和对副产物的抑制而获得了发展势头，以大大加速的形式开发了自动化快速流肽合成仪器，将酰胺键形成步骤减少到7秒，每个氨基酸添加的整个周期减少到40秒。

与现有的手动或自动方法相比，该技术提供了更高水平的化学控制，允许逐步化学全合成多肽和蛋白质长度超过50个氨基酸，反义磷酸二胺吗啉寡聚物，细胞穿透肽偶联PNA，蛋白质复合物。

«——【·分子动力学·】——»

预测复杂肽自组装结果的能力一直是化学家面临的长期挑战。量子化学方法的发展已经为理解超分子自组装的分子基础提供了新的机会。最近，已经开发了计算工具来研究短肽库的关联和超分子行为。

采用粗粒度分子动力学快速筛选所有400种二肽组合，并预测它们聚集作为其自组装潜在前体的能力。所提出的模拟方案和评分方法允许快速确定给定的肽序列是否可能聚集，从而与先前报道的二肽自组装非常吻合。

应用过滤器来选择同时优化聚集倾向和亲水性要求的三肽候选物，从而形成了一套三肽自组装的设计规则。在模拟的指导下，随后合成并评估了许多三肽以形成水凝胶。

«——【·观点和展望·】——»

地球上生命的长期进化导致了无数具有多样性和复杂性的功能材料。生命系统中蛋白质及其组装形式的材料的多功能性和功能性激发了超分子肽材料设计的持续努力。肽工程结合了 20 种典型氨基酸，构成了一个多功能平台，可以在不同维度上构建多种软材料。

通过合成掺入官能团和非规范氨基酸，已经实现了额外的复杂性和额外的益处。考虑到pH、离子盐、温度和溶剂化的影响，在复杂的环境中准确预测超分子行为仍然具有挑战性。固态肽合成和流动化学的进展大大加快了用于超分子材料设计的肽序列的发现。

然而，通过化学方法实现肽多样化不可避免地与繁琐的有机合成过程有关。本文综述了利用OBOC扩展化学空间和超分子肽纳米结构、酶辅助动态化学文库、钯催化铃木-宫浦交叉偶联反应、Ugi反应和二硫键交换的研究进展。

我们强调，粗粒度分子动力学模拟提供了一种克服搜索偏差和发现自组装肽和水凝胶剂的途径。通过使用基于机器学习的方法，计算辅助肽发现进一步扩展到更长的序列，该方法能够有效地导航氨基酸序列的搜索空间并提出具有前景的子集。

我们还设想，以迭代方式集成机器学习和自主化学合成平台将允许能够识别，合成，表征和评估命中肽的全自动肽设计系统。这最终将扩展到发现在传感、药物递送、组织工程、仿生催化剂方面具有新功能的超分子肽，并将阐明对复杂生物现象和生命起源的理解。

«——【·参考文献·】——»

卡瓦吉，《白共晶脂肪酸相变材料性质预测温奇姆》，大气研究出版社，2017年。

夏尔马，《用于低温储能应用的相变材料（PCM）维持》，北卡罗来纳州出版社，2009年

拉索德，《热储能系统相变材料的热稳定性研究》，英特尔系统实验室出版社，1997年。