在自免领域，JAK抑制剂的疗效通常优于生物制剂，然而不良事件限制了JAK抑制剂的使用。由于不良事件大多与JAK抑制剂选择性不足有关，因此当前JAK抑制剂的发展机遇是提高对疾病相关JAK（Janus激酶）通路的特异性选择性，以优化治疗效果并减少副作用。

Janus激酶（JAKs）是一个磷酸转移酶家族，成员有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，最初发现于20世纪90年代早期，由于具有串联的激酶结构域，使它们成为许多细胞因子信号传导的合理靶点。由JAKs传导的细胞因子在免疫介导疾病的发病机制中具有重要作用。

图1 Janus激酶的功能

自2010年以来，多种JAK抑制剂已被批准用于自身性免疫疾病、炎症等适应症。

图2 JAK抑制剂开发的时间表

文中论证了JAK抑制剂的自免治疗优势，并讨论了JAK抑制剂的选择性的问题及其在不良事件方面的相关性，并描述了JAK靶向的新模式，以及JAK抑制剂作用的新方面。

要点速览：

● JAK抑制剂在几种自身免疫性疾病中，与bDMARDs（生物制剂疾病缓解抗风湿药，包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、托珠单抗等）相比，表现出同等或优越的疗效。

● JAK抑制剂的使用一直受到不良事件的阻碍，这可能与被阻断的JAK有关。

● 组织靶向JAK抑制剂可以规避全身给药导致的不良事件。

● 用小干扰RNA或代谢物衍生物抑制JAK的替代策略是热门领域。

01

JAK抑制剂治疗自免疾病优于生物制剂

自第一个JAK抑制剂鲁索替尼于2011年获得FDA批准，现已有12种JAK抑制剂获得批准，为治疗风湿病、皮肤病、胃肠病和肿瘤疾病以及COVID-19提供了额外的可能性。第一代JAK抑制剂，特点是非选择性地靶向多个JAK；第二代JAK抑制剂，区别是对其中一个JAK的选择性增加。

表1 已批准的第一代和第二代非变构JAK抑制剂的靶向JAK、适应症和剂量

与生物制剂相比，使用JAK抑制剂治疗自免疾病通常显示出相似或优越的疗效。证据如下：

1.1 第一代JAK抑制剂托法替尼和巴瑞替尼

①托法替尼是JAK抑制剂用于风湿病和胃肠病的先驱，于2012年首次被批准用于RA。

FDA批准托法替尼治疗RA的关键是ORAL III期临床试验，评估托法替尼对甲氨蝶呤或bDMARDs应答不佳的RA患者的治疗效果，5mg/次，每日两次，发现1）托法替尼比安慰剂治疗具有更大的临床和放射学益处，且2）与TNF抑制剂阿达木单抗相比，托法替尼具有非劣效性。

②托法替尼的使用随后扩展到PsA、多关节型JIA和AS

OCTAVE临床项目，涉及对常规治疗或TNF抑制剂应答不佳的溃疡性结肠炎患者，与安慰剂相比，托法替尼诱导和维持临床缓解和黏膜愈合，时间长达52周，具有显著治疗优势。

③巴瑞替尼于2017年首次被EMA批准，2018年被FDA批准，用于治疗RA。

III期临床试验包括4项随机临床试验，涉及对甲氨蝶呤和bDMARDs应答不佳或对甲氨蝶呤无应答的RA患者。总体而言，巴瑞替尼达到了主要终点。数据显示1）所治疗的所有入组患者的临床结果（ACR20反应）优于安慰剂，2）在甲氨蝶呤应答不佳的患者中，疗效优于阿达木单抗；此外，巴瑞替尼治疗的RA患者影像学进展慢于用安慰剂治疗的患者。

④巴瑞替尼（4 mg）于2023年4月被批准用于治疗2岁≥儿童的多关节JIA。

JUVE-BASIS试验表明，在各种形式的JIA（包括多关节型JIA、扩展型少关节型JIA、炎症相关关节炎JIA和青少年PsA）对标准治疗反应不足或不耐受的患者中，巴利替尼的有效时间明显长于安慰剂。

1.2 第二代JAK抑制剂乌帕替尼、非戈替尼和阿布西替尼

①乌帕替尼于2019年8月首次被批准用于中度至重度活性RA，后续增加的适应症有PsA、AS、非放射学轴型脊椎关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病。

广泛的SELECT III期临床试验，纳入了对甲氨蝶呤或其他传统合成DMARDs或bDMARDs应答不佳的患者，证明了乌帕替尼（15mg）疗效优于安慰剂；作为单药治疗优于甲氨蝶呤和两种bDMARDs：1）在甲氨蝶呤应答不佳的患者中使用的阿达木单抗和2）在TNF抑制剂应答不佳的患者中使用的阿巴西普。

②非戈替尼获得了EMA和PMD的批准，用于治疗RA（2020年）和溃疡性结肠炎（2021年）。

FINCH III期临床研究，涉及对TNF抑制剂或甲氨蝶呤应答不佳或对甲氨蝶呤治疗无效的RA患者，主要终点是患者在第12周或第24周获得ACR20反应的百分比。这些研究表明，非戈替尼相较于安慰剂疗效显著，并且与阿达木单抗相比，具有非劣效性。

在SELECTION研究中，与安慰剂相比，在10周（诱导研究）和58周治疗（维持研究）中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者后，非戈替尼（200 mg）使更大比例的患者得到临床缓解。

③阿布西替尼于2021年9月被FDA批准用于治疗特应性皮炎。

该批准是基于一个针对成人和青少年的大型III期临床项目。在中度至重度特应性皮炎中，阿布西替尼（100和200 mg）联合局部类固醇，或作为单药治疗，疗效均优于局部类固醇，有更多的患者达到了临床终点。此外，在患者接受了12周的开放标签治疗后，与安慰剂相比，阿布西替尼（100 mg和200 mg）降低了第40周时疾病加剧或恶化的风险。在JADE和COMPARE试验中，1）与安慰剂相比，阿布西替尼（100mg和200 mg）在12周和16周时减轻了中度至重度特应性皮炎的体征和症状。2）与杜匹单抗（目前是特应性皮炎治疗的金标准和最常用的处方药物）相比，阿布西替尼（200 mg）在第2周更好地控制了瘙痒。

02

JAK抑制剂选择性不足关联不良事件

JAK抑制剂影响细胞因子和生长因子下游信号通路，由于选择性不足还影响其他通道，因此一些不良反应是可预测的。

图3 Janus激酶的功能和对应的抑制剂。

2.1 感染

JAK抑制剂的一个特殊副作用是重新激活水痘带状疱疹病毒感染。考虑到干扰素在抗病毒反应中的作用，这种副作用对所有JAK抑制剂都是共同的。然而，保留JAK2和JAK3活性可以带来更好的安全性。

2.2 血液学变化

①常见淋巴细胞数量减少。

γ链细胞因子通过JAK1、JAK2和JAK3发出信号。这些细胞因子在适应性免疫细胞的发育、增殖和功能中发挥作用。因此，在JAK抑制剂治疗后，常见淋巴细胞数量的短暂性和可逆性减少。

②血红蛋白水平可能会降低。

JAK2介导促红细胞生成素受体下游的信号通路，在使用第一代JAK抑制剂、或小剂量乌帕替尼、或JAK2抑制剂卓菲替尼治疗后，血红蛋白水平可能会降低，然而只有不到1%的RA患者在使用托法替尼时显示出有意义的变化。正如预期的那样，保留JAK2信号通路的JAK抑制剂（非戈替尼、阿布西替尼和利特昔替尼）与血红蛋白下降无关。

③血小板水平降低。

无论JAK的选择性如何，大多数JAK抑制剂的治疗都会导致血小板数量适度和短暂地降低。

2.3 脂质谱变化

通常靶向JAK1的JAK抑制剂治疗的患者中，会发生胆固醇水平的升高。因为通过JAK1发出信号的细胞因子参与了胆固醇代谢。具体是JAK1影响干扰素和IL-6。1）I型干扰素能够减少胆固醇的生物合成。同样，2）IL-6能够通过降低肝脏脂质的合成、刺激脂质摄取和增加脂解来控制胆固醇水平。

2.4 心血管和血栓栓塞风险

心血管和血栓栓塞风险与所有商业上售的JAK抑制剂（氘可来昔替尼除外）相关，其中男性患者、有心血管风险的个体（无论治疗方法如何）、65岁以上的患者和既往有心血管事件的患者发病率更高。这些不良事件不太可能用抑制单一的JAK来解释，但选择性更强的第二代JAK抑制剂似乎与MACE（主要心血管事件）、VTE（静脉血栓栓塞症）的增加无关。

2.5 肿瘤风险

从机制的角度来看，目前尚不清楚JAK的选择性抑制是否与较低的肿瘤风险相关。使用鲁索利替尼治疗后，骨髓纤维化和多细胞血症患者的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）风险增加，这是可能的致癌效应的第一个信号。

03

从器官选择性角度开发JAK抑制剂

是一种更安全的方式吗？

为了减少不良反应并提升JAK抑制剂的疗效，一个关键的探索方向在于开发具有不同配方的JAK抑制剂，旨在实现对组织器官的选择性靶向。然而口服给药来实现器官选择性难以做到，除非是靶向胃肠道炎症。

3.1 最有效的策略：局部JAK抑制剂

随着仿制药的涌现，JAK抑制剂的使用范围扩大，原则上可以代替类固醇。局部JAK抑制剂可治疗的疾病包括斑秃、白癜风和牛皮癣，以及慢性手部湿疹、苔藓样变和对毒藤暴露的过敏反应。皮肤病方面，重点关注JAK抑制剂的抗瘙痒作用。

①鲁索替尼第一个被批准用于轻中度特应性皮炎的短期和非持续慢性治疗，后续适应症还有成人和青少年非节段性白癜风。两项III期临床试验显示，使用鲁索替尼（0.75%或1.5%乳膏）8周后，有更大比例的患者在研究者全球评估（IGA）评分中达到了0或1分（即与基线相比，症状改善超过了2%），还在12h内显著控制了瘙痒症状。来自小型研究和病例报告的初步数据表明，鲁索替尼（1%乳膏）有希望治疗成人和儿童斑秃。

图4鲁索替尼乳膏

鲁索替尼在局部应用后的生物利用度相对较低，预计没有口服给药相关的不良反应

②迪高替尼仅在日本被批准用于特应性皮炎。在III期临床研究中，每日两次使用0.5%浓度的软膏对中度至重度特应性皮炎的成人患者疗效显著，且这些患者对该软膏的耐受性良好。

图5迪高替尼软膏

3.2 透皮给药法

由于注射类固醇经常用于治疗关节、滑囊和肌腱的疼痛，那么注射JAK抑制剂也可能同样有效。临床试验的结果显示，与TNF抑制剂相比，JAK抑制剂更有效地缓解了RA患者的疼痛症状。

①透皮贴片或微针阵列治疗RA。在类风湿性关节炎大鼠模型中，采用透皮贴片或微针阵列释放托法替尼，4小时内药物释放率分别为24%和95%，渗透率12%和85%，检测到滑膜增生、软骨和骨侵蚀以及循环细胞因子水平显著下降。

3.3 吸入JAK抑制剂

另一个热门领域是针对呼吸系统疾病的组织特异性JAK抑制剂的开发。大多数导致特应性皮炎的细胞因子也参与了2型哮喘和非2型哮喘的发病机制。其中一些细胞因子已经被单克隆抗体靶向，因此我们有理由使用可吸入JAK抑制剂治疗哮喘。一些化合物已经在临床前动物模型中进行了测试：

①可吸入化合物iJak-381治疗哮喘。iJak-381被设计能够抑制肺中的JAK1。在哮喘动物模型中，iJak-381抑制IL-13、JAK1和STAT6信号轴，并使嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的肺内流量正常化。此外，iJak-381以剂量依赖的方式逆转肺部炎症。

②LAS194046治疗气道炎症。LAS194046是JAK1和JAK3化合物。在卵清蛋白诱导的气道炎症模型中，LAS194046在过敏原激发前1h进行治疗，能够抑制嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，改善肺功能。

③托法替尼气溶胶治疗粉尘感染和慢性鼻窦炎合并鼻息肉病。在粉尘感染小鼠中，托法替尼可降低支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞数量和蛋白质浓度。鼻内给药托法替尼对慢性鼻窦炎合并鼻息肉病的小鼠模型也有效，可显著减少嗜酸性粒细胞浸润和息肉样病变。

④R507预防慢性闭塞性气道疾病。R507是JAK3和JAK1抑制剂。在同种异体气管移植模型中，口服和气溶胶R507均可消除炎症细胞浸润和纤维增生引起的气道管腔闭塞，修复受损的上皮表面；气溶胶给药后，血浆R507水平是全身治疗时的10%。

04

干扰JAK通路的其他方式？

除了直接抑制JAK酶活性外，研究人员正在探索选择性干扰JAK通路的替代策略。这些替代方案包括开发化学修饰的小干扰RNA（siRNAs）来沉默JAK依赖途径，或开发代谢物（或代谢物衍生物），抑制促炎因子。

4.1 新型JAK抑制剂——siRNA

目前，siRNA治疗包括罕见和常见疾病，但没有靶向JAK-STAT信号通路。临床前研究表明，在白癜风、IBD和乳腺癌模型中，靶向JAK1和JAK2合成siRNA可有效抑制JAK家族成员的表达，抑制JAK介导的信号传导。

①JAK1选择性先导siRNA si3033治疗白癜风。在小鼠白癜风模型中，单次皮下注射si3033可诱导长达5周的治疗效果。si3033在注射部位有局部残留，在肝、脾和肾等器官中也有积累，需要在适当的动物或细胞模型中进一步研究。

4.2 JAK抑制剂——衣康酸

衣康酸是三羧酸循环的旁路代谢产物，具有抗炎作用。衣康酸及其衍生物抑制体外脂多糖刺激巨噬细胞产生促炎分子，抑制T细胞的糖酵解和氧化磷酸化。

①衣康酸衍生物治疗脓毒症和银屑病。衣康酸二甲酯或4-辛基衣康酸酯已在脓毒症和银屑病的动物模型中显示出疗效。通过与小鼠JAK1蛋白的假激酶结构域的半胱氨酸共价相互作用，抑制其激酶活性。

②衍生物4-甲基衣康酸（SCD-153）治疗斑秃。一项研究评估了这种衍生物在体内和体外治疗斑秃的应用，发现SCD-153比其他衣康酸衍生物具有更强的皮肤和细胞穿透性。

风湿病学中一个重要的、未得到满足的需求来自于难治性或对生物药无应答的RA患者。JAK抑制剂已经在临床上使用了10多年，并为自身免疫性疾病和炎症性疾病的患者提供了一个重要的治疗选择。有明确的证据表明JAK抑制剂的疗效往往优于生物制剂，但JAK抑制剂对65岁以上、吸烟或有心血管疾病、血栓栓塞或癌症风险的患者带有一个黑盒警告。JAK抑制剂的不良反应已经引起了人们关注，使用JAK抑制剂时，了解不良事件的实际风险水平，已经是临床医生的一个重要考虑因素。

目前的重点是获得对与疾病相关的JAK的更高选择性。JAK的特异性在临床中显然可以提供关键的优势，例如非戈替尼降低带状疱疹再活化的发生率，氘可来昔替尼拥有更好的安全性，利特希替尼治疗斑秃的良好疗效。

我们可以设想，未来可以开发出针对所有JAK的特定抑制剂，再根据疾病或疾病的一个阶段及其相关的细胞因子谱，精确地定制治疗和联合治疗。

参考文献：https://doi.org/10.1038/s41584-024-01153-1

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