导语：本文探讨了淋巴管生成在风湿性心脏病中的潜在作用，这一发现不仅为理解其复杂的病理机制提供了新视角，也为未来治疗策略开辟了新道路。
风湿性心脏病（Rheumatic Heart Valve Disease，RHVD）作为全球性健康问题，长期以来一直是心血管医学领域的研究重点。尽管已有诸多研究，但对于RHVD的病理机制理解，特别是在疾病进展的细胞和分子层面仍未完全明确。目前，治疗手段主要依赖于抗生素预防和外科手术干预，缺乏针对性的药物疗法。此外，RHVD在不同性别、地区和人群中的流行病学差异，也增加了研究的复杂性。
2024年4月，Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology杂志发表了一篇题为“Lymphangiogenesis in Rheumatic Heart Valve Disease: A New Factor in the Pathogenic Conundrum”的文章，旨在填补这一领域的研究空白，为理解RHVD的病理机制提供了新的视角。
研究方法
本文为原创研究文章，旨在探究RHVD中淋巴管生成的机制。研究采用了K/B.g7小鼠模型来模拟RHVD的自身免疫性瓣膜病，通过内皮系追踪技术结合Cdh5启动子依赖的报告基因，观察了瓣膜表面内皮细胞向淋巴毛细管的分化。此外，利用单细胞RNA测序技术深入分析了淋巴管内皮细胞的转录特征，以及它们在疾病进展中的变化。这些方法的结合，为理解RHVD中淋巴管生成的细胞起源和调控机制提供了新的视角。
研究结果
淋巴管生成的发现与RHVD的联系通过研究在K/B.g7小鼠模型中观察到自身免疫性瓣膜病期间二尖瓣中淋巴毛细管的出现。这些小鼠自发产生针对广泛表达的糖酵解酶GPI的自身抗体，导致严重的自身免疫性侵蚀性关节炎和瓣膜炎。研究中发现，随着疾病的发展，Lyve1+细胞首先在心房内皮层出现，然后迁移到间质中，表明瓣膜内皮细胞（Valvular Endothelial Cells，VECs）具有分化为淋巴VECs的潜力，并可能通过非芽生机制促进新淋巴管的形成。
淋巴管生成的起源与调控研究中使用Cdh5 (cadherin 5)启动子依赖的报告基因进行内皮系追踪，揭示了从瓣膜表面内皮细胞起源的新淋巴毛细管的出现。这些发现对于理解RHVD中淋巴管生成的起源具有重要意义，并且指出了瓣膜内皮细胞向淋巴VECs分化的可能性。此外，研究还观察到在疾病晚期，瓣膜间质中的毛细血管网络与瓣环区域连接，暗示与心脏淋巴系统的潜在联系。
图2 RHVD中淋巴管的代表性图像
淋巴管生成与疾病进展的关联通过单细胞RNA测序，研究识别了表达Lyve1 (lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1)和VEGFR3（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 3）的淋巴VECs的不同群体，并发现这些群体随着疾病进展而扩张。这些淋巴VECs表现出独特的转录谱，其特征是在疾病发展过程中促纤维化（如Col1a1、Vim、Timp2、Dcn、Fbln2）和促炎性（如CCL21）基因表达的增加。
淋巴管生成对免疫反应的影响淋巴管生成在RHVD中的另一个重要发现是其对免疫反应的潜在影响。淋巴管表达的趋化因子CCL21在吸引效应免疫细胞和抗原呈递细胞中起着关键作用，通过与趋化因子受体CCR7的结合，支持适应性免疫反应。这表明激活的淋巴VECs可能在支持炎症反应中发挥作用，需要进一步研究以彻底阐明这一角色。
淋巴管生成的潜在治疗策略研究还探讨了针对VEGFC-VEGFR3途径的阻断对淋巴管生成的影响。在K/B.g7小鼠的自身免疫性瓣膜病模型中，阻断该途径4周可以有效地减少淋巴管生成，但未能减少瓣膜的增厚。这一结果表明淋巴管可能在疾病早期阶段的影响有限，强调了需要进一步研究淋巴管生成阻断的长期效果，这对于确定潜在的治疗机会至关重要。
性别差异与RHVD流行病学数据显示RHVD在女性中的患病率是男性的两倍，这与许多自身免疫性疾病的模式一致。性激素，尤其是雌激素，可能影响免疫反应。但研究过程中没有在K/B.g7小鼠中发现性别差异，这可能归因于该动物模型缺乏性别特异性表型，或由于每性别分配的小鼠数量有限而导致的统计力有限。然而，最近的研究强调了蛋白可能在RHVD的性别倾向中发挥作用，通过与雌激素受体α活性相关联，可能影响CD8+ T细胞的毒性，并促进这些细胞对人类Ⅰ型胶原蛋白的识别。
淋巴管生成与疾病机制的深入理解这项研究通过揭示淋巴管生成在RHVD中的潜在作用，为理解疾病的复杂机制提供了新的视角。淋巴管生成可能在维持组织稳态方面发挥作用，通过排出多余的间质液。然而，这些新的淋巴毛细管也可能通过促进免疫细胞、抗原和抗原呈递细胞（Antigen-presenting Cells，APCs）到淋巴结的运输，从而在维持炎症中发挥作用，加强适应性免疫反应。
淋巴管生成对疾病治疗的潜在影响研究结果表明，虽然阻断VEGFC (vascular endothelial growth factor C)-VEGFR3途径可以减少淋巴管生成，但这并未对瓣膜增厚产生影响，这表明淋巴管生成可能在疾病早期阶段的影响有限。因此，需要进一步研究淋巴管生成阻断的长期效果，以确定其在治疗RHVD中的潜在价值。
淋巴管生成与性别差异的关联性别差异在RHVD中的潜在作用是一个重要的研究领域。雌激素可能通过影响免疫反应来增加女性对RHVD的易感性。PTMA（Prothymosin-alpha
）蛋白的发现为理解性别差异在RHVD中的作用提供了新的线索，可能通过促进CD8+ T细胞的识别和自身免疫反应的激活。
研究总结本研究中的发现为临床提供了新的治疗靶点，尤其是在开发针对淋巴管生成的干预策略方面。之后通过进一步地研究明确其在疾病早期和晚期的具体影响，将有助于开发新的治疗药物，减少对外科手术的依赖，改善患者的生活质量。此外，性别差异的生物学机制也是未来研究的重要方向。这些讨论不仅为RHVD的研究提供了新的视角，也为临床治疗提供了可能的新策略。
参考文献Lupieri A, S A Passos L, Levine RA, et al. Lymphangiogenesis in Rheumatic Heart Valve Disease: A New Factor in the Pathogenic Conundrum[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2024 Apr;44(4):822-825. doi: 10.1161/ATVBAHA.124.320708.
编辑：薄荷
二审：清扬
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排版：半夏
