自十字军东征结束，埃及苏丹占据了东方所有基督教殖民地，且在叙利亚和非洲持续扩张。不过，因地中海的阻隔，埃及苏丹难以对欧洲各国构成实质性威胁。但拜占庭帝国则不然，其连接欧亚大陆，时常遭受入侵之患。

此时，强大的奥斯曼土耳其崛起。奥斯曼土耳其源于中亚突厥部落的奥斯曼人，他们是被蒙古逐出家园的众多民族之一。遭蒙古人驱逐后，这个民族的残部在美索不达米亚和叙利亚四处抢掠。在路易九世第一次东征的前几年，土耳其人来到安纳托利亚寻觅安身之所。拜占庭帝国的软弱与穆斯林之间的纷争，让土耳其人窥见良机。

他们征服了托鲁斯山脉附近众多地域，建立起国家，定都科尼亚。其势力范围从伊斯里克附近一直延伸至伊斯坦布尔海峡，对拜占庭帝国罗德岛构成巨大威胁。 拜占庭皇帝派遣众多使者前往西方各国求援。

在法国国王的号召下，法国和比利时的贵族组织起一支军队，由公爵之子率领，对土耳其人予以反击。当军队抵达多瑙河时，匈牙利和波西米亚的贵族严阵以待。战争信号发出后，他们在各地与土耳其人交战，占领了保加利亚众多城市。

此时，土耳其苏丹巴耶基德赶来援助被困城市。法国和比利时的骑士轻视赶来的土耳其人，在未等波西米亚和匈牙利战士到达的情况下，执意对人数远多于自己的土耳其士兵发起战斗，最终联军被土耳其人逐一歼灭。比利时和法国人几乎被杀死或俘虏，匈牙利人溃败而逃。 战斗结束后，巴耶济德杀死了所有平民俘虏，留下贵族俘虏以换取大量赎金。

很快，欧洲贵族们的赎金送达。伯克利公爵儿子归来后，讲述了被俘经历，称土耳其人不只是想征服拜占庭，而是期望打到罗马，这让人们心中顿生恐慌。 很快，第二次反对土耳其人的战争打响。这支军队移至伊斯坦布尔海峡时，解救了一座被奥斯曼土耳其围攻的拜占庭城市。

然而，法国骑士的胜利未能阻止土耳其人的入侵，拜占庭皇帝始终处于威胁之中。他亲自前往欧洲各国寻求援助，虽受到热情接待，但在出兵援助方面未得到任何国家的承诺。 就在拜占庭皇帝对帝国安全不抱希望之时，蒙古人在安可拉的草原上摧毁了奥斯曼土耳其大军，土耳其苏丹被擒，沦为俘虏。这场大败使得土耳其在之后几年内无力对拜占庭发起进攻。但希腊人未趁机收复被占领的城市。

不久，拜占庭皇帝的继任者发现君士坦丁堡再次受到奥斯曼土耳其帝国的威胁。拜占庭皇帝向罗马教廷请求援助，承诺希腊教会服从罗马教会。教皇接受条件，在佛罗伦萨的会议上决定发起针对土耳其人的东征，以挽救塞浦路斯王国、罗德岛和君士坦丁堡。十字军将领是匈牙利和波兰国王，教皇选择枢机朱利安为特使。

十字军从布达出发，行军至保加利亚首都索菲亚，在巴尔干山脉与土耳其人遭遇，两场胜利打开了巴尔干山脉的通道和通往拜占庭的道路。此时土耳其苏丹是穆拉德，他派遣使者与十字军将领商订了一份对十字军极为有利的和平条约。但朱利安以教皇名义抗议，指责将领签订丧权辱国的条约会让欧洲陷入黑暗。好战情绪被唤醒，人们决定撕毁条约重新开战。

在土耳其苏丹穆拉德这边，签订和平条约后他准备隐居修行，把帝国交给未成年的儿子穆罕默德二世。然而，当他听闻十字军撕毁条约后，决定向敌人主动开战。他带领大军跨过达达尼尔海峡，在一场大战中击溃了十字军，一万十字军丧生，大批人成为土耳其人的俘虏，枢机朱利安也在战斗或溃逃中死亡。

随后，穆拉德多次在匈牙利边界发动战争，并在伊斯坦布尔海峡左岸建起一座堡垒，准备围攻君士坦丁堡。在此期间，穆拉德去世，他的继承人是儿子穆罕默德二世。穆罕默德二世继位后，另一座土耳其人的堡垒拔地而起，一场恶战即将来临，这也是拜占庭帝国的最后一战。 在穆罕默德二世继位的同时，拜占庭的最后一位皇帝君士坦丁·帕里奥洛格斯也登上皇位。一个登上了凯撒大帝的皇位，另一个登上了奥斯曼大帝的宝座。

当穆罕默德二世聚集所有力量准备攻打君士坦丁堡时，君士坦丁向基督教国家送去消息请求援助，但人们把拜占庭帝国的危难看作杞人忧天之事或情理之中的衰亡。希腊群岛的贵族们出于恐惧或嫉妒，纷纷拒绝参加这场决定他们前途命运的战争。最终，整个西方只有不到三千人援助君士坦丁堡。

1453 年 3 月初，穆罕默德二世率领大军出发。4 月份的第一个星期，苏丹的营帐出现在圣罗马门前。在围城战中，每天都有大批战士冲向城市的城墙和塔楼，拿起武器的希腊人日以继夜地守在塔楼和城墙上，不断逼退进攻，修补城墙缺口。守军在海港入口处拉起铁链，土耳其人的舰队无法进入。

穆罕默德二世决定将舰队从伊斯坦布尔海峡转移到港口水域，土耳其人将如小山一般大的船从海上拖到陆地，涂上油、插上旗子后，从崎岖的陆地上滑下去，推至城墙下的护城河中。这个大胆的举动让守军不得不分出兵力防守港口城墙，同时土耳其人也没有停止攻击圣罗马门。 在围城过程中，人们多次商讨投降事宜。穆罕默德二世要求希腊将整个帝国交给他，他可以让出一个公国给拜占庭皇帝，但这个条件被皇帝拒绝。

5 月 27 日，穆罕布德二世宣布要发动一次决定性的总攻，君士坦丁堡的财富将作为战士们英勇作战的奖赏，他只需要留下城市和建筑。 1453 年 5 月 29 日，东罗马帝国的最后一天到来。在土耳其人的营地中，号角和战鼓震天动地，进攻同时在港口和圣罗马门展开。土耳其大军像浪潮一般冲向城墙，两个小时的交锋后，穆罕默德带着队伍中的精英和一万近卫军向前逼近。

与此同时，拜占庭皇帝在卡西亚门附近的宫殿中，看到土耳其人在海港翻越了城墙，在圣罗马门一侧，穆罕默德的士兵黑压压地涌进了城市。这时君士坦丁抽出宝剑，带着仆人冲向敌人。从史记中无从得知他是在成群的战士中窒息而死，还是丧生在土耳其人的利刃之下，但这一天是拜占庭帝国的最后一天。

当欧洲的人们听说穆罕默德二世取得胜利后，所有基督教民众陷入一片恐慌。曾经的欧洲想让东方摆脱伊斯兰教，为了拯救耶稣塞人，和拜占庭发生过许多战争。如今，他们却已经找上门来，就连基督教世界的首都罗马也面临着危险。 此时的教皇是尼古拉五世，他在整个基督教世界中为发动一次对土耳其人的十字军布道，但此时的欧洲没人再愿意拿起武器。

眼看着君士坦丁堡沦陷的尼古拉五世撒手人寰，他的继承人是卡利克斯特三世。在他登上教皇宝座时，他重申了曾经发下的誓言，将要动用一切力量阻止土耳其人的入侵。 这时的土耳其，穆罕默德二世正在率领军队进攻匈牙利，布达已被围困四十天。穆罕默德二世威胁要把这座城市化为废墟。

就在这个时候，一支欧洲的援军赶到，在一天之内就把穆罕默德的大军打败。在战斗中苏丹也受了伤，只好带着败军返回君士坦丁堡。 在此之后，穆罕默德二世很快从失败中恢复过来，他开始征服之前属于希腊帝国的各个地区。

在拜占庭沦陷的七年之后，他开始考虑更加宏伟的计划。当斯巴达和雅典插满星月旗帜之后，苏丹将目光放到了西西里附近的海域，他开始寻找一条通往意大利沿岸的道路。经过充分准备之后，新的战争又重新开始。 穆罕默德二世将军队分成三路，一支军队进攻匈牙利，另外一支军队攻击罗德岛，最后一支军队入侵意大利沿岸地区。

在匈牙利的特兰西瓦迪亚，经过血腥战斗之后，基督的军队抵挡住了土耳其人的进攻。罗德岛之围则呈现出一副更具英雄主义的画面。在这座岛上，骑士团依然保存着最初的英勇。几个月与土耳其人的浴血奋战之后，他们保住了这座岛屿。之后，教皇将他们封为基督教会的守护者，并为医院骑士团的团长送去了枢机的红袍。

然而在意大利，一支奥斯曼土耳其军队在那不勒斯的沿岸登陆，他们占领了奥特朗托。惊恐的教皇曾经考虑过离开罗马，一直逃到阿尔卑斯山。然而就在这时，5 月 3 日，穆罕默德二世突然猝死。在意大利的这支土耳其军队，史料上没有记载究竟是哪些基督教的民族打败了这一路土耳其人，也或者是苏丹死后他们自己撤走了。