【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本文探讨了精神分裂症的多基因特性和性别在遗传结构中的平等作用。研究揭示了常见变异等位基因的累积效应，以及罕见变异对疾病风险的重要影响，为精准医疗和跨诊断研究提供了新的视角和重要线索。

精神分裂症作为一种高度遗传性的精神疾病，其遗传学研究在过去15年间取得了显著进展。然而，这一领域仍充满挑战，包括遗传异质性、复杂的多基因模型以及对生物学机制理解的不足。尽管已有研究揭示了与精神分裂症相关的多个基因和位点，但这些发现仅能解释约40%的遗传性，且大多数可解释的遗传性归因于常见的小效应等位基因。此外，当前诊断标准在生物学区分上的局限性以及遗传学研究倾向，均限制了研究的普适性和深度。

2023年9月，Molecular Psychiatry杂志发表了一篇题为“Genomic findings in schizophrenia and their implications”的综述，深入探讨了精神分裂症的基因组发现及其对临床和研究的深远影响，对推动精准精神病学的发展具有重要意义。

研究方法

本综述主要基于对过去15年间精神分裂症遗传学研究的综合分析。通过系统性回顾和Meta分析，整合了大量来自全基因组关联研究（GWAS）、罕见拷贝数变异（Copy Number Variations, CNVs）研究、以及罕见编码变异（Rare Coding Variants, RCVs）研究的数据，涉及了不同人群、不同遗传变异类型，及精神分裂症与其他精神疾病之间的遗传重叠。同时，还包括对已发表的科学文献进行深入的文献回顾，评估现有研究的质量和结论的一致性，并识别研究中的空白和潜在的偏差。此外，研究者们还利用生物信息学工具和统计方法来分析和解释遗传数据，以揭示与精神分裂症相关的具体基因和生物学途径。

研究结果

多基因特性的确认与量化

通过对大量GWAS数据的分析，确认了精神分裂症的遗传结构具有高度的多基因特性。研究发现，常见的变异等位基因虽然单个效应较小(OR=1.06，Range 1.04~1.23)，但累积效应显著。具体来说，这些常见变异累计解释了精神分裂症约10%的遗传性。此外，这些变异与低生育力相关的特征存在关联(见图1)。

图1 已知与精神分裂症相关的风险变异的效应大小和频率

性别在遗传结构中的作用

研究结果表明，精神分裂症的常见变异遗传结构在男性和女性之间没有差异，意味着这类等位基因不太可能解释报告中的性别在流行病学和疾病进程上的差异。这一点对于性别特异性治疗策略的开发具有指导意义。

罕见变异的影响

在深入研究罕见的CNVs和RCVs后，发现某些特定的CNVs，例如22q11.2区域的缺失，显示出与精神分裂症风险的强烈相关性（如图1）。这些与疾病相关的CNVs在患者中的发生率介于0.015%~0.64%之间，尽管这一比例看似不高，但它们对携带这些变异的个体所带来的风险却是极高的（OR1.8~81.2)。

精神分裂症与其他精神疾病的遗传关联

精神分裂症与其他精神疾病，特别是双相情感障碍和儿童神经发育障碍，在遗传层面上有显著的重叠（见图2）。例如，与双相情感障碍的遗传相关性约为0.7，这一发现挑战了传统的疾病分类界限。因此，研究者们强调了跨诊断研究的重要性。这种研究方法有助于揭示不同疾病间的共同生物学机制，为开发更为精准的治疗策略提供了可能。

总结讨论

综述指出遗传数据支持将精神分裂症视为神经发育障碍的一部分，这一观点扩展了对精神分裂症作为神经发育障碍的理解。尽管如此，精神分裂症的遗传学研究仍面临诸多挑战，包括如何将遗传发现转化为对疾病机制的深入理解，及如何利用这些研究成果开发更有效的治疗方法。此外，需要更多的跨诊断和跨人群的研究，克服当前研究的局限性。最终，综述呼吁精神病学界采取更加综合和多元化的研究方法，以实现对精神分裂症更全面的理解，并为患者带来更好的治疗效果。

参考文献

OWEN MJ, LEGGE SE, REES E, et al. Genomic findings in schizophrenia and their implications[J]. Mol Psychiatry. 2023 Sep;28(9):3638-3647. doi: 10.1038/s41380-023-02293-8

编辑：耳东

二审：薄荷

三审：清扬

排版：半夏