2023年堪称癌症疫苗大年，随着众多mRNA新冠疫苗在控制全球疫情方面发挥巨大作用，mRNA技术也在全球引起越来越多的关注，让多年停滞不前的癌症疫苗迎来新的突破。虽然目前还没有临床上市的mRNA肿瘤疫苗，但是许多制药企业已经开展了肿瘤疫苗研发管线，相当一部分产品已进入I期和II期临床试验阶段。
一、肿瘤疫苗可降低死亡风险！
近期，全球知名的疫苗生物公司Moderna和国际制药巨头默沙东公布了其mRNA癌症疫苗的最新临床实验结果，这款疫苗具有强大的预防肿瘤复发的效果，引起了轰动。据悉，mRNA-4157疫苗的设计目标是根据患者肿瘤的突变特征，通过产生T细胞反应来刺激免疫反应，被美国食品药物监督管理局（FDA）授予“突破性认定”，最早将于 2025年在一些国家推出，有望成为首个上市的mRNA肿瘤疫苗。
研究结果显示，157名晚期黑色素瘤患者参与了2b期随机临床试验，在治疗的3年时间内，与单独使用PD-1检查点抑制剂相比，mRNA-4157疫苗联合PD-1检查点抑制剂显著改善了患者的无复发生存期（RFS），患者的复发或死亡风险降低了49%，还显著改善无远端转移生存期（DMFS），患者的远端转移或死亡风险降低了62%。
此外，Moderna已启动黑色素瘤III期临床，并继续扩展适应症至非小细胞肺癌在内的其他肿瘤类型。这意味着，用疫苗治疗癌症的梦想即将照进现实，如果这类疫苗成功问世，此疗法将扩展到更多其他癌症类别。值得注意的是，这类癌症疫苗并非是传统意义中的预防性疫苗，而是治疗性疫苗。
二、何为肿瘤疫苗？有哪些类型？
肿瘤疫苗也叫癌症疫苗，是一种用于预防或治疗癌症的生物制剂，它们通过利用肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原激活人体的免疫系统，使其能够识别并杀伤癌细胞。根据用途不同，一般将肿瘤疫苗分为两类：预防性肿瘤疫苗和治疗性肿瘤疫苗。与前者相比，后者具有更强的临床应用价值，可有效改善恶性肿瘤患者的预后，延长其总生存期。
预防性肿瘤疫苗
预防性癌症疫苗旨在预防癌症的发生，通过制备相应的病毒及细菌疫苗，在高危人群接种以预防相应的病原体感染，接种此类疫苗可减少或消除肿瘤发生的几率，目前市场上有2种预防性肿瘤疫苗，HPV疫苗和HBV疫苗。
人乳头瘤病毒（HPV）疫苗：HPV是宫颈癌的主要原因，这类疫苗通过预防感染HPV来降低宫颈癌的风险
乙型肝炎病毒（HBV）疫苗：接种HBV疫苗是预防HBV感染的有效手段，从而降低因HBV感染导致的肝癌风险。
治疗性肿瘤疫苗
治疗性癌症疫苗专门用于对抗已经发生的癌症，它们通过增强免疫系统识别并攻击癌细胞的能力来发挥作用刺激患者产生对特定肿瘤抗原的免疫，以控制肿瘤生长或诱导肿瘤消退。此种疫苗主要用于放化疗或手术切除后的辅助治疗，例如树突状细胞(DC) 疫苗。根据肿瘤抗原表达的来源不同，治疗性肿瘤疫苗分为4大类，即细胞疫苗、蛋白质/合成肽疫苗、核酸疫苗和病毒载体疫苗。
细胞疫苗：细胞疫苗分为肿瘤细胞疫苗和免疫细胞疫苗。肿瘤细胞疫苗就是“用魔法打败魔法”，将肿瘤组织或已存在的同种异体肿瘤细胞系经过特殊(射线、加热) 的处理，使其丧失致癌性，而保留免疫原性，也可以将这些肿瘤疫苗进行改造升级，强化机体对肿瘤的免疫应答反应，再联合其他方案对肿瘤患者进行免疫治疗，可以更有效地杀伤肿瘤细胞，提高患者的生存率。目前，已在多种肿瘤治疗中进行尝试，例如前列腺癌、肺癌等。
而免疫细胞疫苗主要以树突状细胞(DC)作为载体，树突状细胞在连接先天性与适应性免疫系统方面发挥着关键作用，特别是在抗原呈递和随后的T细胞激活过程中至关重要，能对抗原进行高效率的摄取、加工处理和呈递。
蛋白质/合成肽疫苗：基于肽的癌症疫苗是最早开发的类型之一，生产相对简便，但为了提升免疫原性，通常需要搭配有效的免疫佐剂使用。合成肽疫苗分为短肽疫苗和长肽疫苗，长肽疫苗中的多肽可引起较强的特异性免疫应答。
核酸疫苗：核酸疫苗分为DNA疫苗和mRNA疫苗，工作机制是将编码肿瘤抗原的遗传信息传递到宿主细胞中，以激活免疫系统对癌细胞的识别和消灭，进而产生适应性免疫反应。mRNA中文意思是“信使核糖核酸”，能向人体细胞发出指令，然后制造靶蛋白或抗原，而激发出人体的免疫反应。用mRNA技术开发肿瘤疫苗的优势，在于很容易能同时表达20个以上的肿瘤抗原，因此格外适用于癌症的个体化治疗，即使是很小的肿瘤样本组织，也可以采集到所有的抗原信息，从而定制个性化肿瘤疫苗。
病毒载体疫苗：这类疫苗通过利用病毒自然渗透并有效传递肿瘤抗原到宿主细胞的特性，激活对肿瘤细胞的强效免疫防御。同时可被设计成表达多种肿瘤抗原，从而扩大其作用范围并提高免疫反应的强度。目前已被广泛研究的病毒载体包括腺病毒、痘病毒和疱疹病毒等。
▲常见癌症疫苗汇总
三、肿瘤疫苗是否可以单独使用？
虽然肿瘤疫苗可以激活自身的免疫系统杀伤肿瘤细胞，但是肿瘤细胞具有多种免疫逃逸机制应对机体免疫系统的识别和攻击; 肿瘤微环境也会影响免疫细胞的功能，甚至对免疫细胞清除肿瘤细胞起抑制作用。上述这些问题使肿瘤疫苗难以发挥最佳治疗效果，较难单独使用。
但相关研究显示，若将肿瘤疫苗与其他疗法相结合，可以提升整体治疗效果并克服单一疗法的限制。癌症疫苗的目的是激活患者的免疫系统，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。与其他免疫治疗方法（如免疫检查点抑制剂）的结合使用可能会增强免疫反应，并能够对抗肿瘤微环境中的免疫抑制机制。
同时，研究人员探索了多种将癌症疫苗与其他疗法结合使用的方法，包括化疗、靶向治疗和放射治疗等，这些联合治疗方法在优化癌症治疗结果方面显示出巨大潜力，并有望为患者提供更有效和更个性化的治疗选择。
总结
事实上，构成肿瘤的癌细胞中可能含有多种不同的蛋白质，如何使癌症疫苗能够只针对癌细胞但却不针对健康组织，还是一个非常巨大的挑战。肿瘤学家表示，随着治疗性肿瘤疫苗相关技术难点的逐步突破，免疫疗法、基因组测序和人工智能的快速进步，将加快靶向癌症疫苗的成熟与应用。
图片来源：摄图网
参考文献
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