【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：在乳腺癌研究领域，HER2低表达肿瘤的基因组特征及其与临床治疗的相关性一直缺乏清晰定义。Nature子刊最新发表的一篇研究填补了这一空白。研究团队通过对超过1000例转移性乳腺癌患者的基因组数据进行深入分析，揭示了HER2低表达与HER2阴性肿瘤之间的分子差异，为精准医疗提供了新的视角，并可能重塑乳腺癌的治疗策略。
乳腺癌的分子分型对于治疗策略的选择和预后评估至关重要。HER2（人表皮生长因子受体2）的表达水平是乳腺癌分型的关键指标，随着精准医疗的发展，HER2低表达（HER2-low）乳腺癌的概念应运而生，这一群体占所有乳腺癌的一定比例。HER2低表达乳腺癌的基因组特征和治疗响应与HER2阴性乳腺癌是否有所不同，是当前研究的热点和挑战。
2023年，《Nature Communications》杂志发表了一篇题为《Comprehensive genomic characterization of HER2-low and HER2-0 breast cancer》的文章，为我们提供了对这一问题深入的见解。
研究方法
本研究旨在深入分析HER2低表达（HER2-low）和HER2-0（免疫组化[IHC] 0）乳腺癌的基因组特征，并探讨两者是否存在显著的分子差异。研究纳入了1039名经ASCO/CAP标准定义为HER2阴性的转移性乳腺癌（MBC）患者，所有患者在2013年7月至2020年12月期间在Dana-Farber癌症研究所接受了下一代基因测序（NGS）。患者被分为HER2-low（n=487，占47%）和HER2-0（n=552，占53%）两组。研究方法包括使用OncoPanel靶向下一代基因测序平台对肿瘤样本进行基因组分析，该平台涵盖277至447个与癌症相关的基因。研究目的是识别和比较两组患者肿瘤样本中的基因突变、拷贝数变异（CNVs）以及肿瘤突变负荷（TMB）。此外，还对ERBB2基因的拷贝数进行了评估，以探究其与HER2表达状态的关联。
研究结果
结果显示，在HER2-low肿瘤中观察到ERBB2基因拷贝数的中位数为2.05，而在HER2-0肿瘤中为1.79，两者之间存在显著差异（P=2.36e-6）。此外，HER2-0肿瘤中ERBB2单拷贝缺失的比率（31.1%）高于HER2-low肿瘤（14.5%）。然而，在多假设检验校正后，两组肿瘤在其他基因突变、CNVs的分布上并未发现显著差异。在TMB方面，HER2-low肿瘤的中位数为7.26突变/兆碱基，而HER2-0肿瘤为7.60突变/兆碱基，两者间无显著差异（P=0.24）。
进一步分析表明，HER2-low肿瘤更可能表达雌激素受体（ER），其中ER阳性样本占76.0%，而HER2-0肿瘤中ER阳性样本占60.9%。此外，HER2-low肿瘤中PIK3CA、TP53、CDH1、GATA3和ESR1等基因的突变频率与HER2-0肿瘤相比，没有统计学上的显著差异。在CNVs方面，CCND1、FGFR1和MYC的高扩增在两组中均为最常见的改变，且没有发现特定于HER2-low或HER2-0肿瘤的CNVs。
在对转移性肿瘤样本进行的敏感性分析中，得到了与总体分析一致的结果。HER2-low肿瘤样本中ER阳性的比例更高（78.7% vs. 63.2% in HER2-0），且在这些样本中，最常见的突变基因仍然是TP53、PIK3CA、CDH1、ESR1和GATA3。此外，HER2-low状态和HER2 IHC评分与估计的ERBB2基因拷贝数显著相关。
在对IHC 2+与IHC 0样本进行的敏感性分析中，发现IHC 2+样本中ER阳性的比例更高（78.1%），而两组之间的TMB没有显著差异。在这一亚组中，PIK3CA和TP53是最常见的突变基因。
总体而言，研究结果表明，HER2-low和HER2-0肿瘤在基因组层面上的差异主要体现在ERBB2基因拷贝数上，而在其他基因突变、CNVs和TMB方面，两者并未表现出显著的分子差异。这一发现支持了HER2-low肿瘤不应被视为一个与HER2-0肿瘤明显不同的分子亚型的观点。
总结
本研究提供了HER2-low和HER2-0乳腺癌肿瘤在基因组层面上的全面比较，揭示了两者在基因组变异和肿瘤突变负荷方面的相似性。研究结果对于HER2低表达乳腺癌的临床治疗具有重要意义，特别是在选择可能从新型HER2靶向治疗中受益的患者群体方面。尽管HER2-low肿瘤在ERBB2基因拷贝数上表现出一定的差异，但这种差异并不足以将其视为一个独立的分子亚型。因此，本研究强调了在HER2低表达乳腺癌的治疗决策中，需要更多地考虑其他分子特征和临床因素。
此外，研究还指出了未来研究的方向，包括探索不同手段来量化HER2状态，并预测T-DXd等新型治疗药物的活性。这些发现为HER2低表达乳腺癌的精准治疗提供了新的科学依据，并可能对未来的临床试验设计和治疗策略产生影响。
参考文献：
Tarantino P, Gupta H, Hughes ME, Files J, Strauss S, Kirkner G, Feeney AM, Li Y, Garrido-Castro AC, Barroso-Sousa R, Bychkovsky BL, DiLascio S, Sholl L, MacConaill L, Lindeman N, Johnson BE, Meyerson M, Jeselsohn R, Qiu X, Li R, Long H, Winer EP, Dillon D, Curigliano G, Cherniack AD, Tolaney SM, Lin NU. Comprehensive genomic characterization of HER2-low and HER2-0 breast cancer. Nat Commun. 2023 Nov 18;14(1):7496. doi: 10.1038/s41467-023-43324-w. Erratum in: Nat Commun. 2023 Dec 14;14(1):8321. PMID: 37980405; PMCID: PMC10657399.
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