【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：青光眼和视网膜神经节细胞（RGC）退化的治疗一直充满挑战。2024年6月，Journal of Controlled Release杂志发表了题为“Utilizing extracellular vesicles as a drug delivery system in glaucoma and RGC degeneration”的创新性研究，利用细胞外囊泡（EVs）作为药物递送系统，为治疗青光眼和RGC退化提供了新思路。

研究背景

青光眼是全球导致不可逆失明的主要原因，其特征是RGC的退化和视神经损伤。尽管降低眼内压（IOP）是当前唯一经临床验证的治疗方法，但现有治疗策略在保护RGC免受退化方面存在局限。药物稳定性、作用时间短暂、递送效率低下和非特异性靶向效应等问题，一直是药物递送至RGC的障碍，更有效的药物递送策略一直是研究的热点与挑战。近年来，细胞外囊泡（EVs）因其在细胞间通讯中的自然角色而受到关注，因其能够携带多种生物活性分子，如RNA、蛋白质和脂质，为视网膜药物的递送提供了新的可能性。

表1.研究EV治疗RGC退化的研究列表研究设计

研究采用了创新性的药物递送策略，即利用细胞外囊泡（EVs）针对青光眼和视网膜神经节细胞（RGC）退化进行治疗。研究团队从骨髓干细胞（BMSC）中提取并纯化EVs，通过纳米粒子追踪分析和透射电子显微镜对EVs进行详细表征。在体外实验阶段，原代大鼠视网膜细胞与不同剂量的EVs共培养，以评估其对RGC存活的影响。进一步的体内实验采用了视神经压碎（ONC）模型和模拟眼内压升高的青光眼模型，通过玻璃体腔注射EVs进行治疗。运用电视网膜图（ERG）评估视网膜功能，并通过组织学检查来监测RGC的存活率和视网膜神经纤维层（RNFL）的厚度变化。此外，深入分析了EVs中的miRNA，以揭示其在神经保护中的作用机制。EVs在视网膜中的分布和持续时间通过生物分布研究进行了评估，包括其穿透内限膜（ILM）到达视网膜的能力。全面地评估了EVs作为药物递送系统在治疗青光眼和RGC退化中的潜力和效果。研究通过以上创新设计及多维度的评估策略，全面地评估了EVs作为药物递送系统在治疗青光眼和RGC退化中的潜力和效果。

研究结果EVs的神经保护效果

研究核心发现之一是骨髓干细胞（BMSC）衍生的细胞外囊泡（EVs）在体外实验中显著提高了视网膜神经节细胞（RGC）的存活率。实验数据显示，当EVs剂量达到3 × 109个颗粒时，RGC保护效果最佳。此外，体内实验通过视神经压碎（ONC）模型和青光眼模型进一步证实了EVs的神经保护作用，其中EVs处理组的RGC存活率显著高于对照组。

RGC功能和结构的改善

研究中，通过电视网膜图（ERG）检测视网膜功能，发现EVs处理组的ERG波形幅度和潜伏期均得到显著改善，表明EVs对RGC功能具有保护作用。同时，视网膜神经纤维层（RNFL）的厚度测量结果也显示，EVs处理组的RNFL厚度得到了更好的保留，也进一步证实了EVs对RGC结构的保护效果。

图1.EV修改示意图miRNA机制的揭示

研究发现，特定miRNA的消融显著降低了EVs的神经保护效果，提示miRNA可能在EVs介导的保护机制中发挥了关键作用。

EVs在视网膜中的分布和持续时间

生物分布研究表明，通过玻璃体腔注射的EVs，视网膜中的分布在第一天即达到了峰值，并在14天后仍可检测到，表明EVs在眼内具有较长的持续时间，对于减少给药频率和提高患者依从性具有重要意义。

药物递送效率的提高

研究还探讨了EVs作为药物递送载体的效率。与传统药物递送系统相比，EVs能够更有效地穿透视网膜的生物屏障，将药物直接递送到RGC，从而提高了药物的递送效率和治疗效果。

图2.不同给药系统的结构设计总结讨论

本研究为利用EVs作为药物递送系统治疗青光眼和RGC退化提供了有力的科学依据。EVs的自然特性使其在生物相容性和免疫原性方面具有优势，同时，还能够克服视网膜药物递送的多种障碍。然而，EVs的异质性、临床转化的挑战以及在眼内不同空间的生物分布、稳定性和持续时间等问题仍需进一步研究。

参考文献Durmaz E, Dribika L, Kutnyanszky M, et al. Utilizing extracellular vesicles as a drug delivery system in glaucoma and RGC degeneration[J]. J Control Release. Published online June 22, 2024. doi:10.1016/j.jconrel.2024.06.029

编辑：且行

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排版：半夏