前言

作为全球肿瘤学领域的盛会，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月31日在芝加哥盛大开幕，汇聚了全球一流的专家学者，共同探讨肿瘤领域的前沿进展以及突破性成果，力争为肿瘤患者带来更好的生存预后与更高的生活品质。

本次大会，由南京大学附属鼓楼医院郭宏骞教授团队发起的“探索特瑞普利单抗联合吉西他滨加顺铂（GC）方案新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的有效性和安全性1”研究入选壁报展示环节。值此之际，医脉通特邀鼓楼医院泌尿外科专家团队的郭宏骞教授、张士伟教授、杨荣教授和张顺教授解读相应研究数据，并深入阐释该研究为MIBC的临床实践带来的启示。

研究背景

膀胱癌是最常见的泌尿生殖系恶性肿瘤之一，随着社会发展和人民生活水平的不断提高，我国每年新诊断的膀胱癌患者数逐年增加。据国家癌症中心2024年发布的最新数据，2022年我国新发膀胱癌病例数9.29万例，死亡数4.14万例2，其中膀胱尿路上皮癌占所有膀胱恶性肿瘤的90%以上3，根据其是否侵犯膀胱肌层可分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和MIBC。

研究显示，新辅助化疗可以提升MIBC患者约8%的5年生存获益4。因此，新辅助化疗后行根治性膀胱切除术，联合盆腔淋巴结清扫术，已成为指南推荐的MIBC的标准治疗方案，也是提高患者生存、避免局部复发和远处转移的有效方法4。近年来，免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌领域的探索不断深入，并逐渐迈向疾病更早期。BLASST-1和SAKK06/17等研究5,6证实了免疫治疗联合化疗作为MIBC新辅助治疗方案具有协同效应，疗效和耐受性良好。本研究探索了特瑞普利单抗联合GC方案新辅助治疗MIBC的有效性和安全性。

研究设计

这是一项前瞻性、单臂、开放标签、单中心Ⅱ期临床研究（ChiCTR2100051298）。研究共纳入30例临床分期为T2-3bN0M0的，计划接受根治性膀胱切除术的MIBC患者。患者于21天治疗周期的第1天接受特瑞普利单抗（240 mg）联合吉西他滨（1000 mg/m2）和顺铂（70 mg/m2）治疗，第8天接受吉西他滨（1000 mg/m2）治疗，共计4个周期。患者在末次治疗1个月后接受根治性膀胱切除术。主要研究终点为病理学缓解（PaR）；次要研究终点包括安全性和无疾病生存期（DFS）。

研究结果

● 患者入组

自2020年1月至2021年12月，研究共纳入30例MIBC患者，其中17例（56.7%）为T2N0M0期，13例（43.3%）为T3N0M0期。27例患者完成新辅助治疗并接受根治性手术，3例在术前脱落。27例患者中，18例仅接受诊断性经尿道切除术和病理活检，9例接受经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）和病理活检。患者接受根治性膀胱切除术时的病理学评估结果详见下表。

表1 进行根治性膀胱切除术时患者的病理学评估结果

● 疗效数据

在所有接受根治性手术的患者中，PaR（pT≤1N0）率为63.0%（17/27），病理学完全缓解（pCR）率达40.7%（11/27）；其中，有9例（33.3%）患者接受了TURBT和病理活检，PaR率为88.9%，pCR率为66.7%；18例（66.7%）患者接受诊断性经尿道切除术和病理活检，PaR率为50.0%，pCR率为27.8%。1年和3年的DFS率分别为85.2%和77.6%；1年和3年的总生存（OS）率分别为96.2%和84.6%。

图1 术后患者病理学缓解情况

图2 患者的DFS（左）和OS（右）结果

亚组分析结果显示，PD-L1表达状态及肿瘤突变负荷（TMB）与pCR率无相关性。进一步的生物标志物分析结果显示，KMT2D/ERBB2/EPHA2双共突变患者的pCR率较低（见图3）。

图3 KMT2D/ERBB2/EPHA2双共突变患者的病理学缓解情况

● 安全性数据

在所有30例患者中，24例（80%）出现治疗相关不良事件（TRAE），未见4级及以上TRAE发生，详细数据如下表所示。

表2 治疗相关AEs总表（n=30）

研究结论

研究数据显示，特瑞普利单抗联合GC方案新辅助治疗的PaR达63.0%，远高于单独GC新辅助化疗的35%-49%的PaR率，具有良好的疗效和耐受性，有望成为MIBC患者新辅助治疗的新选择。

专家解析

张顺教授

根治性膀胱切除术是MIBC的主要治疗方式，但近50%的患者仍在术后出现复发或转移，因此通过围术期治疗减少复发，提高患者生存率和生活质量显得尤为重要。本研究是国内报道的随访时间最长的免疫治疗新辅助研究，结果显示，特瑞普利单抗联合GC方案新辅助治疗的PaR率为63.0%，pCR率为40.7%；长期随访结果显示，3年DFS率为77.6%，3年OS率为84.6%，整体安全性可控，我们也将持续探索患者远期获益情况，期待这一方案可以为MIBC患者带来长期生存获益。

专家点评

杨荣教授

尽管大量研究已经证实了膀胱癌新辅助化疗的疗效，但是其复发及转移的风险依旧较高，且可能存在患者对化疗不敏感等局限性。直接提升治疗方案的有效率是跨越新辅助化疗局限性的方法之一。随着免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌领域探索应用的不断前移，多项研究证实免疫治疗用于MIBC围术期可为患者带来更好的生存获益。本研究结果显示，在所有接受根治性手术的患者中，PaR率为63.0%，较单纯新辅助化疗35%-49%的PaR率提升显著，为MIBC围术期治疗提供了新的选择。

张士伟教授

MIBC侵袭性较高，一旦进展至转移性膀胱癌阶段，患者5年生存率将降至6%。积极的围术期治疗可以尽量减少复发转移，提升MIBC患者的预后。但是MIBC异质性较高，不同患者对治疗的敏感性以及预后差异较大。本研究证实了特瑞普利单抗联合GC新辅助治疗方案在MIBC中的疗效与安全性，可作为新辅助化疗的替代选择。同时，亚组分析结果显示，虽然PD-L1表达状态及TMB与pCR率无关，但存在KMT2D/ERBB2/EPHA2双共突变的患者pCR率显著降低，这也提示我们需要进一步探索MIBC分子分型及生物标志物与患者预后之间的关联，严格筛选目标人群，实现精准化的MIBC新辅助治疗。

郭宏骞教授

近10年来，随着免疫检查点抑制剂的应用，尿路上皮癌领域迎来了突破性进展。其探索应用从晚期二线、一线，逐步迈向围术期以及疾病更早阶段。新辅助治疗是MIBC全程管理中的重要组成，在临床中的应用将越来越广泛。随着新型药物和技术的不断涌现，MIBC新辅助治疗将朝着联合、精准的方向不断前进。本研究证实了特瑞普利单抗联合GC新辅助治疗在MIBC中的治疗价值，为MIBC临床实践提供新的选择，也期待未来会有更多更高级别的循证医学证据，进一步提升MIBC患者的获益。

科室介绍

鼓楼医院泌尿外科创建于1953年，是国内最早成立的泌尿外科之一。国内第一例前列腺癌根治术就是由科室创始人周志耀教授完成的。近年来，科室在郭宏骞教授的带领下，以泌尿系统肿瘤为诊疗核心，依托于达芬奇机器人平台，着重发展“精准、微创”外科。目前郭宏骞教授领衔的机器人外科团队拥有一批经验丰富的机器人外科医生，其中机器人主刀医生16名，助手20名，长期开展机器人辅助的前列腺癌根治术、肾肿瘤剜除术及膀胱癌根治术等泌尿肿瘤常规手术。团队注重器官保留及功能恢复方面的外科技术创新，在国内率先开展了后入路机器人辅助前列腺癌根治术、机器人辅助肾肿瘤剜除术、机器人辅助全腔镜下原位新膀胱术等创新术式。另外，团队还攻克了诸多泌尿外科难题，开展了多项复杂的泌尿外科手术，包括机器人辅助全腔镜下亲体肾移植术、机器人辅助肾癌根治+腔静脉癌栓取出术以及各种复杂肾肿瘤的保肾手术等。

- 郭宏骞教授 -

南京鼓楼医院泌尿外科行政主任

南京大学泌尿外科学研究所所长

主任医师、南京大学教授

国务院政府特殊津贴专家

南京大学、南京医科大学、徐州医科大学、南京中医药大学博士生导师

擅长复杂泌尿生殖系统肿瘤、肾移植、微创泌尿外科的诊治，尤其是泌尿系统肿瘤的精准微创手术治疗，带领南京鼓楼医院泌尿外科完成机器人手术总量超过10000例，年手术量稳居全国第一，个人手术量连续五年全球第一

以通讯作者身份在Mol Cell、Nat Commun、J Hematol Oncol、Cancer Res、J Urol、J Nucl Med等国际知名期刊发表多篇论著。主持国家自然科学基金项目3项，获省市级医学奖项10项

担任江苏省泌尿外科医疗质量控制中心主任、江苏省医师协会医学机器人专业委员会主任委员、江苏省预防医学会泌尿外科疾病预防与控制专委会主任委员、中国医师协会机器人外科医师分会委员、中国医师协会泌尿外科医师分会委员等

- 张士伟教授 -

南京鼓楼医院大外科行政副主任

医学博士、主任医师

江苏省中西医结合学会泌尿外科专业委员会副主任委员、江苏省医学会泌尿外科学分会委员

专业方向为尿路上皮癌（膀胱癌、肾盂及输尿管癌）的诊断和治疗，擅长泌尿系统的机器人腹腔镜、传统腹腔镜、腔内手术的微创治疗等。在省内率先开展了机器人辅助腹腔镜保留功能膀胱癌根治性切除+全腔镜下原位新膀胱手术，大大的提高了膀胱全切术后病人的生活质量

目前个人完成机器人辅助腹腔镜下膀胱全切+全腔镜下尿流改道、半尿路切除术、肾肿瘤剜除、前列腺癌根治手术等四级手术600余例

2013年参加第25期中国泌尿外科“将才工程”，访问美国南加州大学（USC）及旧金山斯坦福大学泌尿外科中心（UCSF)。目前发表论文20余篇，其中SCI收录7篇

- 杨荣教授 -

主任医师、教授、博士生导师

南京大学-加州大学旧金山分校联合培养博士

曾赴MD Anderson肿瘤中心、伦敦帝国理工大学、Cleveland Clinic交流学习

江苏省333高层次人才

江苏省科教强卫青年医学人才

江苏省医学会泌尿外科分会委员

中国抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专委会青年委员

专注膀胱癌创新性诊疗工作，获得各级科研项目18项，其中国家自然科学基金3项，中国博士后基金1项；获得江苏省科技奖3等奖，江苏省医学新技术引进奖2等奖，中华医学奖3等奖和江苏省医学科技奖1等奖

- 张顺教授 -

南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科

副主任医师、医学博士

中国医师协会泌尿外科医师分会转化协作组委员

中国老年学和老年医学学会青年委员

擅长泌尿系统肿瘤化疗、免疫、靶向治疗及全程规范化管理

负责泌尿外科40余项临床试验研究

熟悉各类国际前沿新药最新进展

参考文献：

1. Rong Yang, et al. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4596).

2. Han B, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. Journal of the National Cancer Center, 2024.

3. 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组. 中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(3):209-218.

4. 黄健等.中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南2022版.科学出版社.

5. Shilpa Gupta, et al. Journal of Clinical Oncology 2022 40:6_suppl, 528-528.

6. Cathomas R, et al. J Clin Oncol. 2023 Nov 20;41(33):5131-5139.

撰写：Rudolf

审校：Rudolf

排版：Gardenia

执行：Gardenia

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