在激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者中，约40%存在PIK3CA突变[1]，可致PI3K处于持续激活状态，从而导致肿瘤生长不受控制、疾病进展和对内分泌治疗的抵抗。因此靶向PI3K通路抑制剂受到研究者们的广泛关注。

近年来，针对PI3K靶点的抑制剂已经被成功开发，目前全球总共批准5款PI3K抑制剂。然而由于毒性问题未能有效解决，PI3K抑制剂的研发遭遇了诸多挫折，多款药物都因为各种严重不良反应被撤市或撤销适应症。而2023 SABCS大会上公布的INAVO20研究结果显示，新型PI3K抑制剂Inavolisib成功克服PIK3CA突变的挑战，使HR+/HER2-乳腺癌患者获得显著的无进展生存期（PFS）延长，该关键性结果是乳腺癌变革性医疗进步之一，将有望成为此类患者的一线标准治疗。下面让我们抽丝剥茧，聚焦Inavolisib作用机制，一起探寻其研发成功背后的原因。

一波三折，靶向PAM通路抑制剂开发的历史

PI3K/ AKT/mTOR（PAM）信号通路在乳腺癌发生发展中发挥重要作用，近年来，多种靶向PAM信号通路的抑制剂在如火如荼的进行当中。目前，PAM信号通路抑制剂主要分为3大类，分别为PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂。PI3K抑制剂根据作用机制，大致可分为泛型PI3K抑制剂（pan-PI3K）、亚型特异性PI3K抑制剂和靶向PI3K/mTOR双重抑制剂三大类。其中，泛PI3K抑制剂因毒副作用过强而常被中止研发，亚型特异性PI3K抑制剂成为当下的主流方向。据悉，全球已上市的针对乳腺癌的PI3K抑制剂仅有PI3Kα抑制剂Alpelisib。除PI3K抑制剂外，PAM信号通路抑制剂中已上市的包括AKT抑制剂如Capivasertib， mTOR抑制剂如依维莫司。其中，Alpelisib是首款针对PI3Kα亚型的抑制剂，能够抑制PI3Kα活性，诱导乳腺癌细胞中雌激素受体的转录增加，与氟维司群联合应用具有协同的抗肿瘤活性。2019年，Alpelisib在美国获批用于与氟维司群联合治疗男性或绝经后女性在接受内分泌治疗期间或治疗后病情进展的、携带PI3KCA突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的适应证。

图1. 已获批上市的乳腺癌靶向PAM通路抑制剂

独特机制，高选择性PI3Kα抑制剂Inavolisib为HR+乳腺癌提供新选择

PAM通路在肿瘤生长、增殖中的作用

PAM通路中很多位点的突变、扩增或失活等均可参与调控肿瘤细胞的生长、增殖和存活，与乳腺癌等多种恶性肿瘤的发生、进展和转移密切相关[2]。而且，PAM信号通路过度激活也是乳腺癌治疗耐药的重要机制之一。PI3K位于PAM信号通路的上游，通过将PIP2转化为PIP3激活下游效应因子，在该通路中扮演着重要角色。PIK3CA基因编码PI3K，由PIK3CA基因突变导致的PI3K信号通路异常可引起细胞失控性增殖和肿瘤的发生，而且PIK3CA突变是HR+/HER2-乳腺癌的一种预后不良的生物标记物[3,4]。

图2. PI3K/AKT/mTOR通路在肿瘤发生发展中的作用机制

PI3K/AKT通路激活促进非依赖性与抗雌激素抵抗

实验和临床证据表明，PI3K/AKT通路的上调促进雌激素（ER）依赖性和非依赖性转录，有助于内分泌抵抗，并导致肿瘤细胞存活和增殖[5-7]。而乳腺癌细胞在适应激素缺乏时严重依赖PI3K信号传导[8]，PI3K通路激活导致ER的雌激素非依赖性激活，ER磷酸化，随后ER调节基因上调[8,9]。而ER的上调与CDK4/6抑制剂经治的HR+乳腺癌原发或获得性耐药息息相关。

Inavolisib的双重作用机制

令人欣喜的是，新一代PI3K抑制剂Inavolisib的出现，兼具高选择性抑制PI3Κα并且能特异性降解PI3Κα突变蛋白功能，其凭借这种独特的双重作用机制，为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了更佳的耐受性、更持久的疾病控制，或将更好地改善预后，成为晚期乳腺癌患者的更优选择。

具体而言，Inavolisib选择性结合p110α催化亚基，从而阻断激酶活性。此外，其对PI3Kα的选择性抑制力是其它I类PI3K亚型的300倍，可以在不显著改变野生型p110α蛋白的情况下，选择性地降解p110α突变体，p110α减少可防止PIP3累积，使下游ATK信号传导减弱，从而抑制细胞增殖，提高PIK3CA突变肿瘤的治疗潜力，且避免抑制野生型信号传导所致的全身性副作用。

临床前数据表明，CDK4/6抑制剂和选择性雌激素受体下调剂，可与Inavolisib联合使用来抑制促生存机制。有鉴于此，Inavolisib有望为PI3Kα突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更为精准、高效、安全的治疗选择。

图3. 新型PI3K抑制剂Inavolisib的作用机制

未来可期，Inavolisib联合策略将开启HR+晚期乳腺癌一线治疗新时代

既往临床前研究表明[10]，相比其他PI3K抑制剂，Inavolisib在维持长时间通路抑制方面更有效。例如GO39374研究，这是一项Inavolisib单药或联合内分泌治疗±CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的I/Ib期研究，研究共分为A-F组，A组为Inavolisib单药，B组为Inavolisib+哌柏西利+来曲唑，C组为Inavolisib+来曲唑，D组为Inavolisib+氟维司群，E&F组为Inavolisib+哌柏西利+氟维司群（F组：联用二甲双胍）。关键研究终点是安全性 (NCI-CTCAE v4)，初步抗肿瘤活性 (RECIST v1.1)，Inavolisib的药代动力学特征，信号通路和药效的生物标记物(应用ctDNA)。

2021年的美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）大会公布了Inavolisib联合氟维司群治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-转移性乳腺癌女性患者（D组）的数据，结果显示[11]，Inavolisib+氟维司群具有初步抗肿瘤活性，包括在既往接受CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者中。约26%（14/54例）可测量病灶患者达到部分缓解（PR；4例缓解患者既往接受过氟维司群治疗；13例既往接受过CDK4/6抑制剂治疗）。10例患者（19%）达到经证实的PR，临床获益率（CBR）为48%（29/60例患者），中位PFS为7.1个月。此外，安全性可控，无治疗相关AE导致退出治疗。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会更新了GO39374研究的长期安全性数据，截至2022年1月1日，所有接受安全性评估的患者有193例，结果显示[12]，所有人群中最常见的≥3级的治疗相关AE为高血糖（22%）、中性粒细胞减少（23%）、白细胞和血小板减少（均为4%）。所有中性粒细胞减少均发生在含有哌柏西利组。

值得一提的是，高血糖、腹泻和口腔炎的发生频率会随时间的推移而下降，皮疹也随着时间的推移而减少或具有稳定的频率，且长期治疗组患者的皮疹一般不需要药物治疗。此外，所有人群中约52%患者出现≥1次导致研究治疗方案调整（药物中断/剂量减少/停药），18%因AE减少剂量，仅2%因为AE终止治疗（图4）。这些数据表明Inavolisib的安全性和耐受性令人鼓舞，持续为患者生活质量保驾护航。

图4. GO39374研究的长期安全性结果

2023 SABCS大会上，随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验INAVO120研究评估了Inavolisib+哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+哌柏西利+氟维司群在PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效与安全性，患者在辅助内分泌治疗期间或治疗完成后12个月内发生疾病进展，且既往针对转移性疾病未接受过系统治疗。结果显示[13]， Inavolisib+哌柏西利+氟维司群组与对照组的中位PFS分别15.0个月与7.3个月（HR= 0.43，95%CI 0.32-0.59；p<0.0001）具有统计学意义和临床意义的改善，降低了57%的疾病进展或死亡风险。而且，接受Inavolisib+哌柏西利+氟维司群治疗各个亚组均观察到与总人群一致的获益。

图5. INAVO120研究主要研究终点PFS（研究者评估）

在安全性方面，PI3K抑制剂主要以口腔炎和黏膜炎、高血糖为主，既往已上市的PI3K抑制剂不良反应发生率较高，患者可能难以耐受。其中，PI3Kɑ异构体的特异性抑制剂Alpelisib主要AE是高血糖和皮疹，≥3级高血糖发生率为36.6%，≥3级皮疹发生率为9.9%，大约25%的患者因AE导致Alpelisib停药，中位治疗持续时间为5.5个月[14,15]。

在INAVO120研究中，Inavolisib展示出相对可耐受的安全性，且和既往研究一致，无新的安全信号，极大地消除临床医生对使用PI3K抑制剂会产生较严重不良反应的顾虑。鉴于INAVO120研究在PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗取得的里程碑式突破，未来，Inavolisib联合治疗方案将有望成为此类患者的一线标准治疗模式。

随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，CDK4/6抑制剂耐药后治疗选择尚无标准推荐，且几乎所有HR+/HER2-晚期乳腺癌患者对内分泌联合CDK4/6抑制剂的耐药都会随着时间的推移而增强，并且耐药的出现与ESR1、PIK3CA等基因突变相关。未来，期待Inavolisib+氟维司群在CDK4/6抑制剂经治人群的III期研究尽早完成，为HR+晚期乳腺癌带来更多的治疗希望与选择。同时，也期待在乳腺癌中进行更广泛的探索，造福更多患者。

参考文献

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责任编辑：肿瘤资讯-Hedy排版编辑：肿瘤资讯-Awa

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