编者按

2024年9月5日，眼科专家齐聚“九省通衢会，中南繁华京”的武汉，为我们带来学术盛宴，第一天上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士为大家带来《甲状腺眼病发病机制及转化研究》大会发言，获得眼科同道们的高度关注。

讲座中指出甲状腺眼病(Thyroid eye disease, TED)是一种自身免疫性致盲疾病。30%Graves病患伴发眼病，具体发病机制不清，严重影响视功能和导致心理障碍，同时缺乏对因治疗方法。TED可以引起眼眶组织重塑，表现为眼外肌增粗，眼眶脂肪增生和纤维化。并从以下三个方面进行讲解：一、发病机制；二、靶向治疗——如何从盲人摸象到精准打击；三、未来治疗展望。TED主要由眼眶成纤维细胞（OF）、T、B细胞和巨噬细胞等多种细胞参与发病。揭示TED患者眼眶免疫微环境细胞组成，挖掘关键分子靶点，探讨患者靶向干预才能从根源治疗疾病。TED关键致病靶细胞OF表面高表达胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）和促甲状腺素受体（TSHR），协同促进OF增殖和脂肪化，促使TED发生发展；同时IGF-1通过结合OF上的IGF-1R激活PI3K通路，促进OF增殖和脂肪形成。因此靶向胰岛素样生长因子-1受体对TED具有良好疗效；针对亚洲人群TED患者开展并完成IGF-1R单抗临床研究——“一项评价IBI311（替妥尤单抗）在治疗活动性甲状腺眼病受试者中的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂 照的II/III期临床研究”（NCT05480579），III期研究纳入全国20家中心82例中重度活动期TED患者，研究主要终点达到，第24周时眼球突出应答率为85.8%（安慰剂组为3.8%，P<0.0001），整体安全性良好、未发生严重不良事件。

未来要进一步探索甲状腺眼病的免疫学、遗传学发病机制；探索甲状腺眼病眼眶脂肪结缔组织纤维化的分子机制，从发生机制来进行创新药研发。新药筛选时根据更具体的病因分类制定个性化治疗，利用动物模型和类器官进行药物筛选。

范先群院士学术报告：《甲状腺眼病的发生机制和转化研究》

2024年9月5日眼科年会上，上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士为大家带来的《甲状腺眼病的发生机制和转化研究》。讲座中指出甲状腺眼病(Thyroid eye disease, TED)是一种自身免疫性致盲疾病。30%Graves病患伴发眼病，具体发病机制不清，严重影响视功能和导致心理障碍，同时缺乏对因治疗方法。TED可以引起眼眶组织重塑，表现为眼外肌增粗，眼眶脂肪增生和纤维化。TED的诊断主要依据眼部症状或体征，实验室检查和影像学三方面表现。依据活动期和静止期的临床分期，采用药物治疗，放射治疗和手术治疗。

发病机制

由于Th1和Th2细胞分别主导TED眼眶活动期和静止期炎症反应，Th17细胞分泌IL-17A促进眼眶成纤维细胞（OF）纤维化和脂肪化，IL-17A促进CD90+OF的纤维化，抑制CD90-OF的脂肪化。揭示TED患者眼眶免疫微环境细胞组成，挖掘关键分子靶点，探讨患者靶向干预才能从根源治疗疾病。

靶向治疗——如何从盲人摸象到精准打击

1、靶向胰岛素样生长因子-1受体：TED关键致病靶细胞OF表面高表达胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）和促甲状腺素受体（TSHR），协同促进OF增殖和脂肪化，促使TED发生发展；同时IGF-1通过结合OF上的IGF-1R激活PI3K通路，促进OF增殖和脂肪形成。美国根据这一机制研制出Teprotumumab （IGF-1R单抗），其于2017、2020年发表RCT研究结果，并于2020年获FDA批准上市。替妥尤单抗的有效性主要体现在活动期中重度患者中显著改善眼球突出、复视和CAS评分，提高生活质量；对慢性非活动期、视神经病变等疾病亚型也报道有较好作用。然而它也有一定局限性：约81.7%出现不良事件，包括高血糖、听力损害等，其中轻度74%，重度8.4%。

IGF-1R单抗治疗TED的作用机制主要为：IGF-1R不仅在OF上高表达，在眼眶淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞也广泛分布；靶向OF减轻脂肪化纤维化，靶向免疫细胞减轻炎症水肿，因此对TED具有良好疗效；同时IGF-1R还表达于甲状腺、胰腺、耳蜗等多个器官，导致IGF-1R单抗副作用发生率较高，当然IGF-1R表达于眼眶各类免疫细胞，甚至表达于全身各器官。

根据IGF-1R这一机制，针对亚洲人群TED患者开展并完成替妥尤单抗临床研究——“一项评价IBI311（替妥尤单抗）在治疗活动性甲状腺眼病受试者中的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂 照的II/III期临床研究”（NCT05480579），III期研究纳入全国20个中心82例中重度活动期TED患者，研究主要终点达到，第24周时眼球突出应答率为85.8%（安慰剂组为3.8%，P<0.0001），整体安全性良好、未发生严重不良事件。

2. 靶向TSHR：由于刺激性促甲状腺激素受体抗体（TRAbs）与 OF 表面的促甲状腺激素受体（TSHR）结合是TED发生的根本原因。且TSHR 激活诱导透明质酸（HA）在眼外肌和眼眶脂肪中沉积导致TED症状发生。

一项临床研究证明，K1-70™M（TSHR单抗）对Graves病（GD）和TED患者的安全、耐受性良好，并显示出良好的治疗效果。

3、靶向IL-17A：Th1和Th2细胞分别主导TED眼眶活动期和静止期炎症反应；Th17细胞通过分泌IL-17A促进OF纤维化和脂肪化的“双向调控”，参与TED发病。根据这一机制，IL-17A单抗治疗TED的临床研究：IL-17A单抗单臂临床试验 SHR-1314 （NCT05394857）共纳入7例中重度活动期 TED 患者，仅1例患者眼球突出度降低≥2mm，5例患者CAS评分降低≥2分，眼球突出改善不佳。

4. 靶向CD20：B细胞递呈自身抗原激活T细胞，使其分泌TNF-等细胞因子促使TED发生发展；B细胞分化成浆细胞，产生自身抗体，识别并攻击眶内脂肪组织，根据这一机制研制的利妥昔单抗 （Rituximab, RTX）是靶向CD20（B细胞表面表达）的单克隆抗体，可清除患者体内B细胞，减少致病抗体的产生。然而两项针对中重度活动期TED患者的单中心、前瞻性、双盲、随机对照临床结果却显示出截然不同的结果。

5．靶向IL-6R：巨噬细胞通过递呈自身抗原（TSHR、IGF-1R）激活T细胞、分泌IL-6、IL-1B等细胞因子与OF相互作用，促使TED发生发展；同时TED中致病性M1型巨噬细胞分泌IL-6，并通过1L-6/IL-6R-STAT3通路激活OF，加剧TED纤维化与炎症反应。一项临床研究纳入81例活动期 TED 患者，接受托珠单抗（IL-6R单抗）治疗，结果显示托珠单抗使TED患者CAS评分显著下降、TRAb 水平明显下降，总体有效率81.5%；患者耐受性良好。

6. 靶向 FcRn：新生儿Fc受体（FcRn）是组织相容性复合体（MHC）I类分子，主要结合、运输和循环IgG和白蛋白，以保护它们免受溶酶降解抑制FcRn可减少驱动TED病理改变的致病性TSHR自身抗体。目前关于FcRn 抗体用于TED治疗主要有：1）巴托利单抗：一项RCT研究显示，巴托利单抗（FcRn单抗）治疗TED有效（眼突，CAS评分改善），但安全性有待提高（白蛋白降低、LDL-c升高）；2）艾加莫德：新型FcRn抗体在Fc区进行了优化，增强了对FcRn的亲和力；治疗后，两组患者的血脂及LDL-c均无明显变化。

未来治疗展望

未来要进一步探索甲状腺眼病的免疫学、遗传学发病机制；探索甲状腺眼病眼眶脂肪结缔组织纤维化的分子机制，从发生机制来进行创新药研发。新药筛选时根据更具体的病因分类制定个性化治疗，利用动物模型和类器官进行药物筛选。

小结

TED主要由眼眶成纤维细胞（OF）、T细胞、B细胞和巨噬细胞等多种细胞参与发病。TED关键致病靶细胞OF表面高表达胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）和促甲状腺素受体抗体（TSHR），是从根源治疗疾病的关键。

靶向胰岛素样生长因子-1受体对TED具有良好疗效，研究显示替妥尤单抗在治疗活动性甲状腺眼病时，眼球突出应答率为85.8%（安慰剂组为3.8%，P<0.0001）。

未来治疗趋势是根据更具体的病因分类制定个性化治疗。