大药厂的成功秘诀往往在于积极的并购策略。
然而，并购的另一面也意味着大药企必须承担相应的所有风险。毕竟，在大多数情况下，创新药物的研发总是充满失败的可能。
吉利德便是这样一个例子。随着公司相继放弃了Magrolimab在血液瘤和实体瘤上的适应症研究，其在CD47领域的49亿美元投资已经付之东流。
“Magrolimab研究的终止是基于对实体瘤和血液系统恶性肿瘤中所有可用的安全性和有效性数据进行的严格审查，”吉利德的发言人对海外媒体表示。
显然，Magrolimab在安全性和有效性方面的表现未能达到预期，导致了这一失利。不过，具体的数据细节尚未公开。
在2024年的欧洲血液学协会（EHA）会议上，这一问题的答案终于揭晓。根据吉利德公布的Magrolimab用于治疗高危骨髓增生异常综合征患者的3期研究数据：
Magrolimab不仅未能展现疗效，研究结果还表明它可能对未经治疗的患者构成风险。
这表明，Magrolimab遭遇了一场彻底的失败。
/ 01 / 一场全面的溃败
首先，在疗效终点方面，Magrolimab并未展现出任何优势，反而处于劣势。
具体来看，与安慰剂+AZA组相比，Magrolimab联合化疗方案在降低死亡风险方面似乎增加了20.3%：接受研究性治疗的患者的中位生存期为15.9个月，而安慰剂+AZA组为18.6个月。当然，这一结果在统计学上并不显著，p值为0.13。
在试验的另一个主要终点——完全缓解率（CRR）方面，接受Magrolimab联合化疗方案的患者CRR在数值上较低，为21.3%，而安慰剂+AZA组为23.6%。这表明，在缓解效果上，安慰剂组的表现更佳。
此外，在客观响应率（ORR）方面，Magrolimab联合化疗方案也较低，为53.7%，而安慰剂+AZA组达到了58.7%。
尽管在疗效方面未见明显益处，Magrolimab联合化疗方案的安全性问题却更为突出。
总体而言，在Magrolimab组的263名患者中，有76.4%经历了与研究药物相关的3级或以上不良事件，而对照组的264名患者中，有56.4%经历了相关不良事件。
3级及以上不良事件（Magrolimab + AZA与安慰剂+AZA），主要是以血液毒性为主，包括中性粒细胞减少症（44.5%对40.9%）、贫血（42.6%对21.2%）、血小板减少症（40.3%对33.3%）和发热性中性粒细胞减少症（22.8%对18.9%）。
虽然适合移植的患者不平衡和在招募期间部分临床暂停等混杂因素可能限制了数据的解释，但这些数据仍凸显了Magrolimab的落寞。
/ 02 / 过于乐观的代价
Magrolimab无疑给吉利德上了一课：在肿瘤领域，过于乐观可能会付出代价。
在高风险骨髓增生异常综合征（HR-MDS）领域，Magrolimab的遭遇便是一个例证。
HR-MDS患者长期生存率较差，且面临很高的急性髓系白血病进展风险。作为HR-MDS的标准治疗，阿扎胞苷存在缓解率低和生存期短的问题：完全缓解率小于20%，总生存期小于2年。
这促使市场迫切需要新疗法的出现。正是在这种背景下，Magrolimab走进了人们的视野。1b期研究（n=95）显示，其在HR-MDS中的客观缓解率达到91%。
除了展现出有希望的疗效，Magrolimab的安全性看起来也是可以接受的，尽管存在较大的血液毒性副作用，但似乎可以通过剂量引导来缓解靶向性贫血。
因此，Magrolimab的1b期研究产生了两个深远的影响：
其一，Magrolimab临床大提速，基于1b期研究开展了3期研究，以确认这些结果。
其二，点燃了CD47赛道的研发热潮。在数据结果公布后，吉利德科学掷下重金，以49亿美元的价格，收购了Magrolimab研发药企ForthSeven。
然而，目前来看，吉利德的这49亿美元投资似乎已经付之东流。鉴于Magrolimab糟糕的3期数据，吉利德已经放弃了Magrolimab。
根据2024年一季度财报，吉利德已经将关于CD47单抗Magrolimab的6项实体瘤临床研究全部剔除。
考虑到今年2月份Magrolimab的血液瘤临床研究已经被全部终止，这也标志着吉利德在这一领域的彻底“认输”。
/ 03 / 给后来者的警示
吉利德的遭遇，无疑会给CD47领域的后来者带来警示。
需要明确的是，Magrolimab的出局并不意味着CD47靶点的终结。尽管CD47靶点因红细胞与药物的亲和力过高导致血液毒性问题而难以成药，但Magrolimab的失败只是表明了在IgG4抗体上去除Fc端ADCC效应这一策略的局限性，并不能全面解决CD47抗体的血液毒性问题。
就未来而言，CD47药物的研发将持续进行。目前，对于CD47的探索，仍拥有较多路径，例如减少CD47药物与红细胞结合的策略，以降低潜在副作用；同时，也在寻求放弃CD47抗体的直接杀伤作用，转而探索新的作用机制。此外，双特异性抗体的开发和联合用药策略也在积极研究之中。
对跟进的研究团队而言，Magrolimab仍然提供了重要参考。
首要的是，在临床层面需精益求精。正如上文所说，前期研究中患者选择的不平衡及临床暂停等因素，或导致了Magrolimab数据偏倚，凸显了临床设计严谨性的重要性。
再者，应持审慎乐观态度。初期积极数据虽鼓舞人心，但放大样本后的效果未必同样乐观。Magrolimab即为前车之鉴，初期的过度乐观导致后续进程加速，预期膨胀，最终形成落差。因此，新药研发初期即便数据向好，也应慎重考虑扩大试验规模，全面评估药物潜力与风险。
总结而言，Magrolimab的经验告诫我们，在药物研发征途上，既要有探索未知的勇气，也要有稳扎稳打的实践，不断从失败中汲取经验，稳步推动科研前进的步伐。
