前言

据统计，约有70%初诊转移性前列腺癌患者存在骨转移，前列腺癌骨转移会导致骨转移部位出现骨质破环，继而增加骨相关事件（SRE）的发生风险，降低患者的生活质量，因而，在进行转移性前列腺癌抗肿瘤治疗的同时需要及时进行骨改良药物（BMA）治疗以降低骨转移事件的发生风险[1]。然而，既往临床研究更多关注BMA在去势抵抗性前列腺癌中的疗效，对于激素敏感性前列腺癌是否需要使用骨改良药物仍不明确，本期说文解泌专栏特邀海军军医大学第一附属医院瞿旻教授为我们解读激素敏感性前列腺癌骨转移的影像学评估及治疗进展，以飨读者。

专家简介

瞿旻 教授

长海医院泌尿外科，副主任医师，副教授

加拿大蒙特利尔CHUM医学院，访问学者

上海市科委扬帆人才

海军军医大学校A级优秀教员、医院十佳优秀青年医师

中华医学会泌尿外科分会青年委员会转化学组组员

中国前列腺癌联盟数据库专家组秘书

《医学参考报泌尿外科与男科学频道》编委

主持国家自然科学基金项目等省部级以上项目3项

以第一/共同第一作者身份，发表论文20篇，其中SCI 13篇

发明专利1项，实用新型专利3项，软件著作2项

参编新版《吴阶平泌尿外科学》

传统影像学检查对前列腺癌骨转移的疗效评估存在缺陷

前列腺癌骨转移传统的影像学疗效评估方式包括CT/MRI检查以及骨扫描检查，常用的影像学评价标准包括RECIST评价标准、MD安德森评价标准以及由前列腺癌临床试验工作组（PCWG3）制定的相应标准。

RECIST v1.1评价标准对不同类型骨转移进行了区分，如果骨转移病灶为溶骨性骨转移或者包含溶骨以及成骨的混合性骨转移，带有明确的软组织成分，则该病灶则被认为是可测量病灶，能够采用CT或者MRI进行疗效评估，其疗效评价标准与其他可测量病灶的疗效评价标准相同。如果骨转移病灶为成骨性骨转移，则该病灶被认为是不可测量病灶，无法凭借CT/MRI检查评价疗效。其他检查影像学检查方式如骨扫描以及PET检查仅被用于确认是否存在骨转移，无法测量肿瘤病灶[2]。

与RECIST标准不同，MD安德森评价标准将成骨性病灶认为是可测量的病灶，其采用的评价维度不仅包括骨转移病灶大小的改变，同时包括了检查过程中造影剂摄取的变化，另外在MD安德森评价标准中将成骨性骨闪烁也作为部分缓解的标准之一[3]。

最后是前列腺癌临床试验工作组（PCWG3）标准，在该标准中骨转移的影像学评价仅根据是否出现新发骨转移病灶分为稳定和进展。其对于骨转移进展的定义为在排除假性进展的前提下，若此次检查为治疗后首次骨扫描检查，则除了需满足本次检查出现至少2处新发转移病灶外，在下一次骨扫描检查中需要有至少2处新增的骨转移病灶；若此次检查并非治疗后首次骨扫描检查，则需满足本次检查出现2处及以上骨转移病灶[4]。

由于前列腺癌骨转移多为成骨性骨转移，因而RECIST v1.1评价标准多无法评价骨转移病灶的疗效。MD安德森评价标准以及PCWG3评价标准在骨转移的疗效评估上有着显著的差异，在临床实际应用中应该如何进行选择、现有的疗效评价标准是否能够准确反应骨转移病灶的疗效仍有待进一步验证。

PSMA PET/CT精准识别激素敏感性前列腺癌潜在进展骨转移病灶

PSMA PET/CT通过特异性靶向前列腺癌细胞表面的前列腺特异性膜抗原分子（PSMA），进一步提升了前列腺癌病灶影像学检查的准确性，目前已逐渐在临床中普及应用，除了肿瘤病灶的诊断外，其在激素敏感性前列腺癌疗效评估中的价值也在探索阶段。

近期的一项研究探索了激素敏感性前列腺癌接受长期雄激素剥夺治疗（ADT）后，PSMA PET/CT检查影像学改变。该项研究是一项回顾性临床研究，筛选了2011年至2017年共计1704名初诊时接受了PSMA PET/CT检查的前列腺癌患者，其中306名患者接受了至少2次PSMA PET/CT检查，10名患者在两次PSMA PET/CT 检查期间接受了ADT治疗并且获得了持续的临床缓解。研究比较了这10名患者在ADT治疗前以及ADT治疗期间2次PSMA检查的示踪剂摄取强度。研究结果显示，ADT治疗前10名患者共检查到31处可见的PSMA阳性病灶，其中10处为骨转移病灶。在ADT治疗后（ADT治疗持续时间42-369天，中位时间230天），10名患者中有8名患者仍可检查到PSMA阳性病灶，其中，71%病灶示踪剂摄取量减少，但仍有12.9%病灶示踪剂摄取量增加。此外，在6名前列腺特异抗原（PSA）完全缓解患者（≤0.1 ng/ml）中，33.3%病灶仍为PSMA阳性。10处骨转移病灶中，5处骨转移病灶在治疗后的PSMA PET/CT检查显示为阳性病灶[5]。（图1）

图1 治疗前后肿瘤病灶示踪剂摄取变化

尽管该研究为一项小样本研究，其结果仍有待大样本前瞻性临床研究进一步明确，但该研究为激素敏感阶段疗效评估带来了新的思考。在目前转移性激素敏感性前列腺癌的治疗随访过程中，多以PSA作为主要的疗效评估指标来判断是否存在肿瘤进展，然而本研究中PSA结果与PSMA影像检查结果并不一致。在10例PSA持续缓解的患者中，在长期ADT治疗后仍有33%转移病灶显示为PSMA阳性病灶，骨转移病灶中50%为PSMA阳性。这一结果提示PSA检验结果可能无法准确评价所有肿瘤病灶的疗效结果。由于肿瘤本身的异质性，即使治疗后PSA显著降低，可能仍有病灶进展。对于存在骨转移的激素敏感性前列腺癌患者，这一结果也意味着即使通过系统治疗达到PSA缓解仍有可能发生肿瘤引起的骨质破坏，因而，对于激素敏感性前列腺癌患者同样需要重视骨保护治疗。

BMA降低激素敏感性前列腺癌SRE发生风险，延长患者生存

BMA在降低去势抵抗性前列腺癌SRE发生风险方面的价值已经明确。在一项对比地舒单抗和唑来膦酸治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的III期随机对照临床研究中，地舒单抗显著延长了首次SRE的发生时间（20.7m vs 17.1m，HR 0.82[95%CI 0.71-0.95]，p=0.008）[6]。此外，对于接受双膦酸盐治疗过程中出现SRE的患者，更换地舒单抗能够显著降低再次发生SRE的风险（HR 0.47[95%CI 0.25-0.88]，p=0.019）。对于激素敏感性前列腺癌，BMA的疗效仍不明确。

近期的一项LATITUDE研究事后分析，探索了BMA在激素敏感性前列腺癌中的应用价值[7]。LATITUDE研究是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期随机对照试验，旨在评估阿比特龙+泼尼松联合ADT在新诊断的高风险mHSPC患者中的疗效和安全性，入组患者 1：1随机分配接受阿比特龙（1000 mg/d）+泼尼松（5 mg/d）+ADT（AAP队列[n=597]）或双安慰剂+ADT（ADT队列[n=602]）。本项事后分析评估了BMA对首次发生症状性SRE的时间和总生存期（OS）的影响。研究结果显示，在ADT联合阿比特龙系统性抗肿瘤治疗之外加用BMA，相对于未使用BMA的患者，中位SRE的发生时间延长了7.8个月（95%CI 4.2-11.3），OS无显著差异。（图2）

图2 AAP队列使用BMA与未使用BMA患者至SRE发生时间（A）以及生存时间（B）

而在ADT队列中，与未使用BMA患者相比，使用BMA患者SRE发生风险降低58%，（HR=0.42 [95% CI，0.26-0.69]），死亡风险降低28%（HR=0.72 [95% CI，0.55-0.95]）。（图3）

图3 ADT队列使用BMA与未使用BMA患者至SRE发生时间（A）以及生存时间（B）

本项研究结果初步提示，BMA在激素敏感性前列腺癌患者中同样有积极的疗效，不仅可以进一步降低SRE发生风险，可能还能提供额外的生存获益。

总结

对于晚期前列腺癌患者，除了进行系统性抗肿瘤治疗外，骨转移的治疗已经成为了前列腺癌综合管理的重要组成部分。针对前列腺癌患者容易出现骨转移，进而导致SRE的特点，国内外已将BMA作为前列腺癌骨转移患者的常规治疗推荐。现有研究提示，对于激素敏感性前列腺癌患者，虽然去势治疗能够控制肿瘤病灶，但仍有骨转移病灶存在潜在进展，使用BMA能够降低激素敏感性前列腺癌SRE的发生风险，提高患者的生活质量。

参考文献

[1] 前列腺癌骨转移多学科诊疗专家共识(2020版)[J].肿瘤防治研究,2020,47(07):479-486.

[2] E A Eisenhauer, P Therasse, J Bogaerts, et al. Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47.

[3] Tsuyoshi H, John EM, Donald AP, et al. J Clin Oncol. 2004 Jul 15;22(14):2942-53.

[4] Howard IS, Michael JM, Walter MS. J Clin Oncol. 2016 Apr 20;34(12):1402-18.

[5] Ali AO, Nils D, Monika U, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018 Nov;45(12):2045-2054.

[6] Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22.

[7] Wataru F, Keiichiro M, Fumihiko U, et al. JAMA Netw Open. 2024 Mar 4;7(3):e242467.

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