引言
分子特征化的患者肿瘤和癌症细胞系为现代癌症研究奠定了关键的基础，使得研究肿瘤间异质性、致癌机制以及治疗策略和生物标志物的开发成为可能。在过去的十年中，癌症研究领域通过高通量分子分型数据系统地表征了成千上万的癌症样本。其中，癌症基因组图谱（TCGA）和癌细胞系百科全书（CCLE）是最广泛使用和深入表征的资源，为大约11,000个患者样本提供了全面的分子刻画，涵盖33种癌症类型，以及大约1,000种不同谱系的癌症细胞系。尽管这些资源的DNA和RNA数据已被广泛表征，但与之相对应的大规模蛋白表达数据仍然是十分有限的。由于蛋白质分子是各种生物过程中的基本功能单元， 也是直接的药物靶点， 这类数据资源的缺失便极大的限制了对人类癌症分子基础的理解和更有效的精准癌症医疗策略的开发。
2024年9月3日，美国MD安德森癌症中心梁晗教授研究组、Rehan Akbani研究组、和俄勒冈健康和科学大学Knight癌症研究中心的Gordon Mills教授研究组合作在Nature Cancer杂志发表了文章A protein expression atlas on tissue samples and cell lines from cancer patients provides insights into tumor heterogeneity and dependencies，这项研究利用一种叫RPPA的蛋白质测量平台完成了对大约8,000个TCGA肿瘤样本和大约900个CCLE细胞系的约500种蛋白标记物的表征。
RPPA是一种定量的基于抗体的方法，用于以高通量、经济、敏感的方式测量大量样本中选定蛋白的表达。通过这个平台，该团队之前为TCGA患者肿瘤和CCLE细胞系生成了高质量的蛋白表达数据。这些数据集提供了对肿瘤亚型分类、癌症信号在不同肿瘤环境中的重组、药物抗性机制、新生物标志物和治疗策略的深入见解【1-4】。尤为重要的是，他们开发了相应蛋白数据分析平台，极大方便了泛癌分析和可视化这些数据。然而，这些早期努力（第一阶段）的一个主要缺点是蛋白标记数量相对较少（约200个），使得许多与癌症相关的表达通路无法被很好的表征。在这项最新的研究中，升级的RPPA蛋白质测量平台 (RPPA500) 几乎覆盖了所有已知的癌症标志物以及大部分临床标记和治疗靶点。通过对这个数据集与其他现有的分子和表型数据的综合分析，这篇文章充分展示了RPPA的蛋白表达分析在转化研究中的独特价值。这项研究所产生的蛋白表达图谱，具有几个主要优势。首先，研究人员分析了大约9,000个样本，涵盖所有主要癌症类型/细胞系。因此，RPPA500便于进行传统分析和高级数据挖掘，如全癌种范围的深度学习。与其他受癌症类型和技术问题限制的蛋白质组学研究不同，RPPA500允许直接跨癌症类型比较。其次，RPPA500涵盖了两个互补的数据集，增强了具有广泛分子、临床和表型数据的转化研究。利用这个优势，可以将TCGA的患者肿瘤数据与CCLE的细胞系数据做关联性分析，来提出可行性假设和开发潜在的治疗策略。第三，与第一阶段相比，扩展的RPPA500显著增加了蛋白组，涵盖了所有重要基因集、主要生物标志物和临床研究中的治疗靶点。总之，RPPA500数据集为癌症研究提供了宝贵资源，对大型癌症组学数据转化为精准医疗的临床实践有深刻的意义。通过这样的整合分析，研究人员展示了几个具有潜在转化研究的案例。例如，RPPA有效地识别了致癌基因突变的功能效应（例如，TP53突变，BCR-ABL1融合和BRAF突变）。举例来说，磷酸化MEK表达可以区分BRAF野生型背景和不同类型突变的突变效应，这一点该文章已通过细胞活性测试进行了验证。这将有助于解决如何为具有非V600 BRAF突变的黑色素瘤患者分型，以获得更有效的临床治疗方案。通过对TCGA和CCLE样本进行蛋白质为中心的整合分析，该团队还识别了许多合成致死蛋白对，并通过独立的药物组合数据进行了验证。例如，PKAA和EGFR的案例提出了一种治疗携带有低PKAA水平的LUAD患者使用EGFR抑制剂的策略。由于LUAD患者通常在大约1-2年内对EGFR抑制剂产生抗药性，这一策略可能改善一大部分患者临床治疗效果。值得注意的是，该研究表明，在许多情况下，有意义的分子信号只能在RPPA蛋白水平而不是mRNA水平检测到，这显示了为临床样本生成蛋白质组数据的重要性。虽然RPPA500的蛋白标记少于基于MS的方法，但RPPA提供了增强的灵敏度（特别是对一些关键的磷酸化蛋白）和成本效益，补充了MS涵盖的范围和聚焦点。此外，该团队也同样认识到与分析整块肿瘤样本相关的复杂挑战，主要是由于它们的异质细胞组成。为了减轻这些影响，研究人员精心整合了CCLE和TCGA数据，旨在有效识别跨数据集的一致性，并通过严格的实验验证进一步加强了这种联合分析的准确性。虽然该研究方法提供了显著优势，但此文章仍倡导不断推进技术，以便可以更精确地分析肿瘤中特定细胞亚群。这种技术推进对于深入了解各种细胞群体之间的复杂相互作用及其在癌症生物学中的角色至关重要。另外，充分整合利用蛋白质分析技术和全面的肿瘤微环境数据将极大加速以蛋白质为中心的诊断和治疗策略的开发与实施，对于精准癌症治疗领域的进步有着里程碑式的意义。参考文献
1 Li, J. et al. TCPA: a resource for cancer functional proteomics data. Nat Methods 10, 1046-1047 (2013). https://doi.org/10.1038/nmeth.26502 Li, J. et al. Characterization of Human Cancer Cell Lines by Reverse-phase Protein Arrays. Cancer Cell 31, 225-239 (2017). https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.01.0053 Li, J. et al. Explore, Visualize, and Analyze Functional Cancer Proteomic Data Using the Cancer Proteome Atlas. Cancer Res 77, e51-e54 (2017). https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-17-03694 Zhao, W. et al. Large-Scale Characterization of Drug Responses of Clinically Relevant Proteins in Cancer Cell Lines. Cancer Cell 38, 829-843 e824 (2020). https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.10.008https://www.nature.com/articles/s43018-024-00817-x责编|探索君
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文章来源|“BioArt”
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