【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本文深入探讨了卡他蛋白S在IgA肾病中的潜在作用，为诊断和治疗这一复杂疾病提供了独特的视角和全新的策略。

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的肾小球肾炎形式之一，尽管已有多种治疗手段，但IgAN的预后依然不佳，患者最终可能发展为终末期肾病。长期以来，缺乏有效的诊断标志物和治疗靶点是该领域面临的主要挑战。近年来，随着分子生物学和免疫学研究的进展，越来越多的研究集中在揭示IgAN的病理机制和寻找新的治疗策略上。特别是针对IgAN的免疫病理机制，研究者们发现了一些潜在的分子靶点，这为未来的诊断和治疗带来了新的希望。

2024年6月，吉林大学第一医院肾内科许钟镐教授团队在Frontiers in Immunology杂志发表了一篇题为“卡他蛋白S（CTSS）在IgA肾病中的作用：一项探索其作为潜在诊断生物标志物和治疗靶点的研究”的文章，通过多中心、大样本量的临床试验和一系列体外实验，系统地探讨了CTSS在IgAN中的作用，不仅揭示了CTSS在IgAN病理过程中的潜在作用，还为其作为诊断标志物和治疗靶点提供了有力的循证证据。

研究方法

本研究是一项探索性研究，旨在系统地探索卡他蛋白S（CTSS）与IgAN之间的因果关系，并评估其作为潜在诊断标志物和治疗靶点的可能性。研究采用了多变量孟德尔随机化（MR）分析，结合免疫组织化学（IHC）染色和酶联免疫吸附试验（ELISA）来评估IgAN患者肾组织和血清中CTSS的表达水平。研究纳入了来自GEO数据库的73名IgAN患者和59名对照组的肾组织样本，以及相应的血清样本（见图1）。主要评价指标包括CTSS在肾组织和血清中的表达差异，和其与IgAN发病风险的相关性。

图1 研究流程图

研究结果

CTSS与IgAN风险的关联性

通过单变量孟德尔随机化分析，研究发现，CTSS水平升高与IgAN发病风险增加之间具有显著的相关性。分析结果显示， CTSS水平每增加一个单位，IgAN发病风险的比值比（OR）为1.041（95%CI:1.009~1.073，P=0.012，见图2）。这一发现在多变量MR分析中得到了进一步验证，即使在控制了其他卡他蛋白的影响后，CTSS水平的升高依然与IgAN风险增加显著相关（OR=1.037，P=0.020， 95%CI:1.006~1.069，见图3）。上述结果表明，CTSS可能是IgAN的一个潜在风险因素。

图2 通过单变量孟德尔随机化分析估计卡他蛋白对IgAN的因果关联

图3 九种卡他蛋白和IgAN的多变量孟德尔随机化逆方差加权分析的森林图

CTSS在IgAN患者肾组织和血清中的表达

通过免疫组织化学（IHC）染色和酶联免疫吸附试验（ELISA），研究人员进一步检测了IgAN患者肾组织和血清中CTSS的表达水平。结果显示，与健康对照组相比，IgAN患者的肾组织和血清中CTSS表达显著升高（见图4）。IHC分析显示，IgAN患者的肾小管上皮细胞微绒毛中CTSS表达显著增加，这种高表达在IgAN患者中是独特的，与其他几种原发性肾病（如膜性肾病、轻微病变病和局灶节段性肾小球硬化）相比具有特异性。ELISA检测结果也证实了IgAN患者血清中CTSS水平显著高于健康对照组。

注：(A)组织蛋白酶B、(B)组织蛋白酶E、(C)组织蛋白酶F、(D)组织蛋白酶G、(E)组织蛋白酶H、(F)组织蛋白酶O、(G)组织蛋白酶S、(H)组织蛋白酶L2、(I)组织蛋白酶Z图4 IgAN患者肾组织中九种卡他蛋白的差异表达

CTSS作为诊断标志物的潜力

通过GEO数据库中的微阵列数据，研究人员评估了CTSS作为IgAN诊断标志物的潜力，并构建了接收者操作特征（ROC）曲线。结果显示，CTSS的ROC曲线下面积（AUC）为0.830（95% CI 0.750–0.895），表明其具有较高的诊断效能（见图5）。相比之下，其他卡他蛋白的AUC均低于0.8，这进一步凸显了CTSS在IgAN诊断中的潜在价值。

注：(A)组织蛋白酶B、(B)组织蛋白酶E、(C)组织蛋白酶F、(D)组织蛋白酶G、(E)组织蛋白酶H、(F)组织蛋白酶O、(G)组织蛋白酶S、(H)组织蛋白酶L2、(I)组织蛋白酶Z图5 九种卡他蛋白的诊断价值评估

CTSS在IgAN发病机制中的角色

通过基因集变异分析（GSVA）和基因集富集分析（GSEA），研究人员发现，CTSS在IgAN患者中与多种生物学过程具有相关性。GSEA结果显示，CTSS高表达与IgAN患者中粒细胞迁移、髓样白细胞激活和中性粒细胞迁移等过程显著相关。GSVA分析则揭示了CTSS与多种代谢途径的激活有关，如亚油酸代谢、赖氨酸降解和苯丙氨酸代谢。这些结果表明，CTSS可能通过影响免疫相关过程和代谢途径参与IgAN的发病。

CTSS与免疫细胞浸润的关系

研究人员还通过CIBERSORT算法分析了CTSS与IgAN患者肾组织中免疫细胞浸润的关系。结果显示，CTSS表达与单核细胞和γδT细胞的浸润呈正相关，而与浆细胞、调节性T细胞（Tregs）、记忆B细胞、M1型巨噬细胞和CD4+记忆静息T细胞的浸润呈负相关。这些发现进一步支持了CTSS在IgAN免疫失调中的关键作用。

注：(A) 基于CIBERSORT的不同浸润免疫细胞小提琴图；(B) CTSS表达与免疫细胞亚型浸润程度的相关性。图6 IgAN患者和对照组的免疫细胞浸润分析

通过分子对接和虚拟筛选，研究人员最终从FDA批准的药物库中筛选出了卡莫司他、cKit-IN-1和莫西他汀作为靶向CTSS的潜在治疗药物。这些药物的发现为IgAN的治疗提供了新的策略和希望。

总结

本研究系统性地探讨了CTSS在IgAN中的作用，并从分子层面揭示了其作为诊断标志物和治疗靶点的潜力。研究不仅通过MR分析确立了CTSS与IgAN之间的因果关系，还通过临床验证和生物信息学分析深入探讨了其在IgAN发病机制中的角色。此外，通过分子对接和虚拟筛选，研究为IgAN的治疗提供了新的潜在药物候选，为未来的临床应用和药物开发提供了重要参考。尽管研究在样本选择和干预措施上存在一定的局限性，但其在IgAN研究领域的贡献和启示是显而易见的。未来，进一步的临床试验和机制研究将有助于验证CTSS作为IgAN治疗靶点的有效性和安全性。

参考文献

FU S, WU M, CHENG Y, et al. Cathepsin S (CTSS) in IgA nephropathy: an exploratory study on its role as a potential diagnostic biomarker and therapeutic target[J]. Front Immunol. 2024, 15:1390821. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1390821.

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编辑：连翘

二审：石头

三审：清扬

排版：半夏