2023年10月24日Edward等人在JAMA发表了一篇题为“Cefepime vs Piperacillin-Tazobactam in Adults Hospitalized With Acute Infection The ACORN Randomized Clinical Trial”的研究。该研究发现对于急性感染的成人住院患者，接受哌拉西林-他唑巴坦治疗的患者并没有增加急性肾损伤或死亡的发生率，而使用头孢吡肟治疗的患者并发更多的神经功能障碍。
研究背景
因疑似感染而到医院就诊的重症成人患者经常需要接受经验性抗生素治疗，对于有感染耐药革兰氏阴性菌风险的患者，指南建议使用抗假单胞菌抗生素,例如头孢吡肟或哌拉西林-他唑巴坦。由于头孢吡肟和哌拉西林-他唑巴坦对许多革兰氏阴性细菌具有相似的活性(疗效)，因此两者之间的选择可能取决于不良反应（安全性）的差异。一些观察性研究报告了头孢吡肟与神经毒性之间的关联，包括从躁动到昏迷；另一些观察性研究称哌拉西林-他唑巴坦与急性肾损伤(AKI)有关。目前尚无随机临床试验比较头孢吡肟与哌拉西林-他唑巴坦。因此，尚不清楚两种药物之间AKI或神经功能障碍的风险差异。
设计、试验和参与者
2021年11月10日至2022年10月7日，在美国临床医疗中心的急诊科和重症监护室，开展了抗生素对肾脏预后的影响（ACORN）随机临床试验。临床医生在入院12小时内为成年急性感染患者开具抗假单胞菌抗生素，比较头孢吡肟与哌拉西林-他唑巴坦的疗效与副作用。
干预措施
患者按1:1的比例随机接受头孢吡肟或哌拉西林-他唑巴坦治疗。
主要结局和次要结局
主要结局是第14天时急性肾损伤达到的最高阶段或死亡，采用从无急性肾损伤到死亡的5级顺序量表进行评估。2个次要结局是第14天主要肾脏不良事件的发生率以及14天内无谵妄和昏迷的存活天数。
研究结果
2511名患者纳入研究（中位年龄，58岁[IQR，43-69岁]；42.7%女性；16.3%非西班牙裔黑人；5.4%西班牙裔；94.7%在急诊科登记；77.2%在登记时正在接受万古霉素治疗）。头孢吡肟组和哌拉西林-他唑巴坦组急性肾损伤的最高阶段或死亡无显著差异；头孢吡肟组85例患者急性肾损伤达到3期（n = 1214；7.0%），92例死亡（7.6%），哌拉西林-他唑巴坦组97例患者急性肾损伤达到3期（n = 1297；7.5%），78例死亡（6.0%）（比值比，0.95[95%CI，0.80-1.13]，P =0.56）。第14天主要肾脏不良事件的发生率在各组之间无差异（头孢吡肟组124名患者[10.2%]，哌拉西林-他唑巴坦组114名患者[8.8%]；绝对差异为1.4%[95%CI，-1.0%-3.8%]）。头孢吡肟组患者14天内存活、无谵妄和昏迷时间11.9 [4.6]天，少于哌拉西林-他唑巴坦组12.2 [4.3]天；优势比，0.79 [95% CI，0.65-0.95]。
结论与思考
在这项试验中，疑似严重感染的成年人，随机接受头孢吡肟或哌拉西林-他唑巴坦治疗，AKI的最高阶段或死亡没有差异。用存活天数和无谵妄和昏迷的天数来衡量，随机接受头孢吡肟的患者出现了更多的神经功能障碍。临床前研究发现，哌拉西林-他唑巴坦通过抑制肾小管细胞上的有机阴离子转运蛋白1和3，减少了尿液中肌酐的分泌，增加了血液中的肌酐水平，而不影响通过胱抑素C测量的肾小球滤过率。但总体而言，哌拉西林-他唑巴坦似乎不会影响任何测量时间点的AKI风险。有实验纳入了入组时已患有AKI的患者，因为这些患者肾损伤恶化和死亡的风险很高，而抗生素的选择可能影响这些结果，然而，在排除这些患者的分析中，结果仍相似（即并不增加AKI恶化或死亡风险）。头孢吡肟可穿过血脑屏障，对γ-氨基丁酸受体表现出浓度依赖性抑制作用，并且在病例报告和队列研究中已报道与神经毒性相关，包括昏迷、谵妄、脑病和癫痫发作。据报道，头孢吡肟的神经毒性更常见于肾功能受损以及败血症等破坏血脑屏障的患者。在本试验中，头孢吡肟组与哌拉西林-他唑巴坦组相比，患者的存活天数更少，并且没有出现谵妄和昏迷。来自临床前研究、观察性研究和当前随机临床试验的数据表明，头孢吡肟可能会适度增加成人住院患者神经功能障碍的风险。
因此对于临床上急性感染患者，特别是尿源性脓毒血症等容易导致AKI发生的患者，合理根据患者自身病情个性化选择抗生素经验用药十分关键，根据文章实验结果，合理使用哌拉西林-他唑巴坦抗感染并不会显著增加AKI风险相反不合理使用头孢克肟可导致神经功能障碍，对于临床实际用药指导具有一定的参考价值。
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