大明洪武二十年（1387年），大明帝国开国名将冯胜率领20万精锐的明军进攻盘踞在辽东的北元军队，北元太尉纳哈出率数十万部众归降，大明尽取辽东之地。辽东是北元与其藩属国高丽连续的纽带，是北元重要的财富重地，也是进出蒙古草原和东北腹地的突出部，战略位置极其重要，明太祖朱元璋在辽东留驻大量明军精锐驻防，切断了北元进入东北腹地和高丽的联系，不久后，高丽国内发生政变，亲明的军阀李成桂掌握朝鲜大权，并建立自己的王朝——李氏朝鲜，后成为大明最忠实的藩属国。冯胜夺取辽东后，朱元璋又把目光盯上了辽东以北的东北腹地。

洪武二十八年（1395年），朱元璋遣总兵周兴、庄德等进军到脑温江(今嫩江)、忽刺温河(今呼兰河)和斡朵怜(今依兰县城西马大屯)一带，海运漕粮派官招抚，始建卫所制，设指挥使和千户。是为奴儿干卫。

彼时，大明帝国正是朝气蓬勃的时期，大明铁骑多次纵横蒙古草原，将不可一世的蒙古骑兵打的怀疑人生，大明在当地更是无可争议的霸主。永乐九年(1411年)，为进一步配合明军征讨蒙古草原的行动，明成祖朱棣将奴儿干卫升格为奴儿干都司（相当于省级军政机构），并派明军驻防此地，还从内地调派流官进行管理，此举极大的强化了中央集权。至此，西起斡难河(今鄂嫩河)，北至外兴安岭，东抵大海，南接图们江，东北越海而有库页岛的广袤土地纳入了大明帝国的版图，此刻的大明无上荣光。

永乐七年闰四月，设奴儿干部指探使司。初，头目忽喇冬奴等来朝，已立卫。至是，复奏其地冲要，宜立元帅府，放置都司。以东宁卫指挥康旺为都指挥同知，千户王肇舟等为都指挥裣事，统属其众，岁贡海青等物，仍设狗站递送。——《明太宗实录》

后来，由于当地的恶劣自然环境，朱棣只得对当地的蒙古、女真、吉里迷、苦夷(苦兀)、达斡尔等族的首领进行册封，实际就是改变了直接统治转为羁縻统治。但依旧在当地保有了一支千人规模的强大驻军，再加上当时大明的国力雄厚，大明对此地的统治也相对稳定。

永乐二十二年（1424年），大明帝国最强悍的马上天子朱棣，在北征鞑靼回师途中，病逝于榆木川（今内蒙古乌珠穆沁），气势恢宏的永乐时代结束。继任的明仁宗朱高炽、明宣宗朱瞻基父子一改永乐大帝积极进取、开疆拓土的国防政策，大明帝国进入了战略收缩期。宣德三年（1428年），朱瞻基放弃了交趾承宣布政使司（今越南），中原王朝的势力退出了中南半岛。并相继放弃了长城外的斡难河卫、兴和卫等要塞，明军撤出了草原。宣德九年（1434年），朱瞻基将奴儿干都司驻军撤到辽东，随后奴儿干都司也被撤到辽东办公，实际上放弃了对东北腹地的直接统治。此后女真三部（建州女真、海西女真、野人女真）相继趁机做大，210年后，建州女真的后裔（满清）攻破山海关，取代大明帝国成为新的主角。