长孙无忌小时候被舅舅高士廉养大成人。与唐太宗是布衣之交。后来又结为亲戚。唐高祖起义后，长孙无忌前往投奔。后来又跟着太宗南北征战。成为太宗的左膀右臂。参与了玄武门之变。贞观年间，长孙无忌担任过左武侯大将军，吏部尚书，司空司徒，侍中，中书令，封赵国公。在凌烟阁内排第一。

他在太子争储的时候支持过晋王李治。李世民牺牲前特奉命他为辅助大臣。显庆四年，659年，他被中书令，许敬宗陷害，剥夺了职位，然后流放到黔州（就是今天的重庆市彭水县。）后来想不开自杀而死。上元元年，平反，陪葬于昭陵。

长孙无忌少年的时候，父亲就死了，与母亲，妹妹被异母兄长孙安业赶出家门，后来跟着舅舅高士廉长大成人。长孙无忌从小就非常聪明，勤奋好学，上知天文，下知地理，而且颇有计谋。后来与唐国公李渊的儿子李世民关系非常好。长孙无忌的舅舅见李世民非常有才华，便将自己的女儿嫁给了他，长孙无忌与李世民也成为了亲戚。

隋朝的末期，李渊在晋阳带兵造反。直接攻入关中，建立了唐朝，自封为唐高祖。唐高祖渡河时长孙无忌就去了长春宫进行拜见。唐高祖让长孙无忌追随了李世民。

在唐朝统一的过程当中，李世民功高。直接威胁到了李建成的太子地位，让太子李建成非常不满。于是李建成商议勾结了齐王李元吉。很多次都要杀害李世民，李世民的幕僚都非常恐惧。房玄龄对长孙无忌私下说：现在的形势啊，两方已经结了仇，一旦开战，不单单是秦王府难以收拾，更是国家存亡，都成问题了。咱们不如商量商量，劝秦王直接行周公之举。长孙无忌对房玄龄说，我早就有这种想法了，只是一直不敢说，你的意思和我的意思正好相同。后来长孙无忌与房玄龄，杜如梅一同上奏李世民要先发制人，在李建成与李元吉发起进攻前，先把他们两个杀了。

武德9年626年。李建成得到小道消息，向李渊上奏，将房玄龄杜如梅赶出秦王府。他们两位被赶走后秦王府就只剩下长孙无忌。坚持支持房玄龄政变的议题与自己的舅舅高士廉和秦王府将领侯君集，尉迟敬德等一起去找李世民进行劝说。劝说秦王，李世民先人一步杀了太子与齐王，李世民还是犹豫不决。这个时候，李建成以反击突厥侵犯为名推荐李元吉带军北征，又抽掉了秦王府李世民的精兵猛将，准备计划在送行的时候杀了李世民。李世民得到消息后，直接发动了兵变，命令长孙无忌将房玄龄，杜如梅接回秦王府一同策划。

当年的6月，秦王李世民率领长孙无忌、尉迟敬德、侯君集、张公瑾、刘师立，公孙武达，孤独彦云，杜君绰，郑仁泰，李孟尝等人。埋伏在玄武门，顺利的杀了太子李建成，齐王李元吉。没过多久，唐高祖李渊册封李世民为皇太子，任命长孙无忌为太子左庶子。

贞观元年627年，长孙无忌。升任吏部尚书，论功被排名第1位，加封齐国公，食实封1300户。长孙无忌既是功臣，又是皇上的亲戚。深得太宗的礼遇，能够出入太宗卧室。当年的七月，唐代宗李世民又封长孙无忌为尚书，右仆射。当时有人就秘密向李世民上书，对长孙无忌的加封有点儿太多了。唐太宗李世民将上书的意思出示给了长孙无忌，以表明我对你没有意见。为了使大臣们放弃猜忌，然后在上朝的时候，直接对大臣们说，我对长孙无忌非常的信任。长孙无忌后来也感觉担心富贵太多会带来灾祸，直接找唐太宗李世民，一再恳请要辞退。李世民的夫人也劝说对哥哥的奖励太多了。最后唐太宗只好答应改任长孙无忌为开府仪同三司。

贞观七年(633年)，唐太宗册封长孙无忌为司空。长孙无忌赶紧上书表示不适合希望皇上收回，但被皇上给打发了，后来又通过高士廉再次提出请求，认为以其外戚为三公，会招致“主上私亲”的非议。唐太宗仍然不允许，表明授予的奖励是基于才华和美德。长孙无忌自己辞表，太宗回答说:“我当秦王时，你是我的左膀右臂，在你的帮助下，我得以清宇宙，统治天下。以你的功绩、才能和威望，完全有资格担任这三公职，所以不要再拒绝了。”他特意写了一首《威凤赋》，颁给长孙无忌，缅怀自己创业的艰辛和无忌对朝廷的贡献。

贞观十一年(637年)，唐太宗封长孙无忌、房玄龄等十四位英雄为世袭刺史。长孙无忌被任命为赵州刺史，改为赵国公。他认为分封制有害无益，于是从上表反对，说:“我辛辛苦苦为陛下服务。现在天下统一了，陛下要我们代代治理朝廷的外围，跟流放有什么区别？”唐太宗叹道:“功臣授予你的子孙，是为了世世代代保卫皇族。我怎么能强迫你去封地？”因此，分封制的问题被放弃了。

贞观十六年(642年)，长孙无忌升司徒。

贞观十七年(643年)，唐太宗在凌烟阁悬挂二十四英雄画像，长孙无忌排在第一位。同年4月，唐太宗命长孙无忌、房玄龄、萧瑀、李勣，会合大理寺、中书省、门下省，一同审讯太子李承乾谋反案。不久，唐太宗封晋王李治为皇太子，任命长孙无忌为太子太师。

贞观十九年(645年)，唐太宗进占高句丽。长孙无忌与岑文本、杨师道一起随军出征。在围攻安史之战中，长孙无忌率领一万一千名士兵埋伏在山北大峡谷，奇兵袭敌后方，拆毁所有桥梁，切断高句丽援军回国，并迫使敌军指挥官高延寿、高惠真投降。

贞观二十年(646年)，太师长孙无忌与太傅房玄龄、太保萧瑀一同辞去三司官。

贞观二十一年(647年)，长孙无忌领扬州都督。

贞观二十二年(648年)，马周病死。唐太宗任命长孙无忌为检校中书令，主持尚书省和门下省的事务。

贞观二十三年(649年)，唐太宗病死于翠微宫，命长孙无忌褚遂良辅佐朝政。太子李治悲痛欲绝，抱着孙昌无极的脖子哭泣。长孙无忌让李治处理政事，保证内外安全，李治还在哭。长孙无忌说道:“陛下将国交给殿下处理，你怎么能就这么哭呢？”他偷偷地隐瞒丧事，要李治赶紧回长安。6月，太子李治为唐高宗继位。长孙无忌拜太尉，仍任扬州都督，主持国事。当时，长孙无忌已元舅身份辅佐，有事上书，皇帝直接就允，当时可见长孙无忌的权利之大。

永徽四年(653年)，命

永徽四年(653年)，命长孙无忌审理房遗爱谋反案。吴王李恪享有很高的名望和崇拜，因为与长孙无忌在太子争权的问题上有着宿怨。长孙无忌想借机杀李恪，不负众望，谎称李恪也参与谋反。二月，房遗爱等人被斩首。李恪也被判处死刑。临死前大骂:“长孙无忌窃权诬善。祖先有灵，他的家族会被毁灭。”夏王李道宗也因与长孙无忌不和，被贬岭南。

永徽五年(654年)，唐高宗想废黜王皇后，立武昭仪(武则天)为皇后。他担心大臣不听话，于是和武则天一起到长孙无忌家中设宴，赏金宝十车，任命无忌的三个儿子为朝散大夫，并暗示长孙无忌说道皇后无子。长孙无忌假装不明白皇帝的意思，环顾四周。后来，武则天的母亲多次到长孙无忌家中请求，礼部尚书许敬宗也曾试图劝说，但都被长孙无忌严重拒绝。

永徽六年(655年)，唐高宗决定废之，召长孙无忌、李勣、于志宁、褚遂良入内殿商议。。李勣说他病了，但是李勣不敢说话，而褚遂良强烈反对。长孙无忌虽然没有明确反对，但在一定程度上支持了褚遂良。然而，最终还是废除了王皇后，改立武则天为皇后。武则天对长孙无忌怀恨在心，因为他接受了赏赐却拒绝扶持自己。

显庆四年(659年)，许敬宗授人以密，说监察御史李巢勾结长孙无忌，密谋造反。唐高宗命令许与侍中辛茂将商议此事。许敬宗说道:“长孙无忌之乱，已有苗头。我担心他会采取紧急措施去勾结他的同党，这将是一场巨大的灾难。希望陛下能果断处理，尽快逮捕。”唐高宗喊道:“我怎么能忍受给我舅舅定罪呢？将来后人会怎么看我？”许敬宗举汉文帝杀舅父薄昭，天下以为明主之例，宽慰高宗，又引“当断不断，反受其乱”的古训，催促其下决心。唐高宗也不与长孙无忌对质，便下诏削去他的官职和封邑，流徙黔州，并让沿途州府发兵护送。长孙无忌的儿子都被罢官除名，流放岭南。

同年七月，唐高宗命令李勣、许敬宗复审他的舅舅长孙无忌谋反案。许敬宗命中书舍人袁公瑜到黔州审讯长孙无忌谋反罪状。袁公瑜一到黔州，便着急忙慌的威胁逼着长孙无忌自缢。长孙无忌死后，家产被抄没，亲近的所有家眷全部被流放岭南降为奴隶。

上元元年（674年），唐高宗给长孙无忌平反恢复了所有职位，命其孙长孙元翼承袭赵国公爵位，并将他陪葬昭陵。