导读

慢性肾脏病（CKD）的特征是肾功能下降导致部分物质不能及时排出，这些滞留物被称为尿毒症毒素，会对包括心血管系统在内的多个器官造成损害，进而造成CKD患者死亡。越来越多的研究表明，针对尿毒症毒素或/和尿毒症毒素诱导通路的药物，可以降低CKD患者的心血管事件风险。虽然对于尿毒症毒素危害的认识不断提高，但依然未形成系统性疗法。目前，一些药物和非药物疗法有可能减少尿毒症毒素对机体的影响。近日，Nature Reviews Nephrology上发表了的一篇综述介绍了消除尿毒症毒素的药物和非药物治疗方法。

尿毒症毒素是什么？

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尿毒症毒素的分类

CKD可导致患者肾功能下降，无法及时、有效地清除尿毒症毒素。根据理化性质尿毒症毒素被分为小分子、中分子和大分子（通常和血浆蛋白结合）。小分子毒素包含了磷、尿素和肌酐；中分子毒素包括了成纤维细胞生长因子23（FGF23）和β2微球蛋白；大分子毒素包括了硫酸吲哚酚、醋酸吲哚酚等。值得注意的是，作为小分子的氧化三甲胺（TMAO）被发现与普通人群的心血管事件相关，在CKD人群中也发现其水平升高。

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尿毒症毒素的来源

大分子尿毒症毒素的产生通常与膳食成分相关，对甲酚硫酸盐来源于酪氨酸；硫酸吲哚酚、吲哚乙酸酯、犬尿氨酸和喹啉酸是色氨酸代谢的产物。食物中的色氨酸通过不同途径分解代谢后，会形成上述产物。例如，一部分色氨酸在肠道被含有色氨酸酶的细菌降解后形成吲哚。吲哚经门静脉循环吸收后，会转化为吲哚基酸，最后在人体形成硫酸吲哚酚和吲哚乙酸酯。正常情况下，肾脏会将这两种物质排泄，但肾衰竭患者由于肠道失调、肾脏清除功能下降、机体酶活性改变等情况，会导致色氨酸代谢产物在肠道积累。

值得一提的是，TMAO主要来源也是食物，包括红肉、鸡蛋、鱼和家禽。肠道微生物将上述食物中的左旋肉碱、胆碱和卵磷脂降解为三甲胺后，通过肠道吸收，并在肝脏中转化为TMAO。CKD患者TMAO水平升高的可能机制为肾脏过滤减少，以及酶活性改变。

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尿毒症毒素的危害

大量试验证明尿毒症毒素对心血管系统危害巨大，特别是对CKD患者，尿毒症毒素水平与严重的心脏和血管功能障碍有关，最终可导致一系列的心血管事件，包括但不限于心肌梗死、心力衰竭、心律失常和卒中。

尿毒症毒素引起心脏功能障碍的病理特征为心肌纤维化和重构异常。例如，被硫酸吲哚酚处理后的新生大鼠心肌细胞可诱导蛋白质合成，增加细胞体积，这与观察到的CKD患者心肌肥大相似。另外，有动物实验发现，硫酸吲哚酚可增加心肌纤维化的程度。

尿毒症血管疾病的特征包括内皮功能障碍、动脉粥样硬化加速、新生内膜增生、异常血管钙化、易栓状态、微血管稀疏以及血管生成受抑制。

图1 尿毒症毒素的病理生理作用与对人体的危害

如何减少尿毒症毒素？

针对尿毒症毒素及其上下游机制的治疗可能为CKD患者带来心血管益处，包括非药物干预和药物干预。临床中，可能需要多种方法互相结合应用。

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非药物干预

非药物干预的目标为减少尿毒症毒素的产生和/或增加其清除。主要有4种方法，分别为饮食干预、微生物干预、白蛋白置换和胃肠透析。

（1）饮食干预

减少可产生尿毒症毒素的膳食，包含但不限于减少氨基酸、脂肪酸或其他物质的摄入，例如减少胆碱摄入可降低TMAO的产量。长期以来，饮食调整一直是CKD患者管理的基石，限制蛋白质摄入可减少毒素产生，推迟透析治疗开始的时间，但CKD和肾衰竭患者的最佳蛋白质摄入量尚存争议。

有几项试验证明，与高蛋白饮食相比，低蛋白质饮食者的血清中的硫酸吲哚酚、吲哚基葡萄糖醛酸、犬尿氨酸和喹啉酸减少，同时尿中硫酸吲哚酚的排泄也有减少。有Meta分析证明，低和极低蛋白质摄入量的CKD患者的肾功能下降速度减缓，且全因死亡率呈现降低趋势。但也有学者认为，极低蛋白质摄入对患者肾功能进展无益处，相反还可能使患者出现营养不良，并对生存率有负面影响。

有学者认为在降低蛋白质摄入量的同时，也应该加强α-酮类似物的补充。这些酮类似物可转化为人体的必需氨基酸，弥补低蛋白质饮食的不足。

以植物为主的饮食可以对心血管指标、炎症指标、蛋白尿和肾小球滤过率有正面影响。同时，素食还能改变微生物群，产生更多的有益菌，提高生皮细胞完整性，阻止促炎因子从肠道入血。

总的来说，对于CKD患者而言，如何确立最佳食谱还有待继续研究。另外，在确立蛋白质、碳水化合物、脂肪和磷酸盐等方面最佳摄入量的同时，研究人员还需考虑患者的长期遵从性。

（2）微生物干预

肠道微生物群在维持肠道屏障完整性、调节宿主免疫和代谢过程中发挥着不可或缺的作用，并与心血管疾病的特征有关，包括高血压和动脉粥样硬化。CKD患者由于体质变化与用药史（如抗生素），可能导致尿毒症肠道菌群失调。

如果发现患者出现肠道菌群失调，可调整食谱和避免部分药物使用。干预方式包括食用粗加工或未加工、富含纤维素的食物；避免使用质子泵抑制剂；推荐使用益生元、益生菌。

目前以上策略已被动物实验证明可以降低CKD动物的尿毒症毒素水平，但确立标准化的疗法还有许多困难。由于患者年龄、性别、种族、饮食模型、共病和用药史千差万别，对微生物的影响仍未完全确定。因此，微生物组靶向疗法从实验室走向临床恐怕还为时尚早。

（3）白蛋白置换

白蛋白是人血浆中最丰富的蛋白质，也是大分子尿毒症毒素的主要载体。目前，有学者提出白蛋白置换技术（又称白蛋白透析）可以解决大分子尿毒症毒素积累的问题。但是，此法需要大量人力物力，成本高昂，出血和血栓等并发症的风险也较高。这些缺点限制了白蛋白置换法在临床中的普及。

（4）胃肠透析

在资源相对缺乏的地区或情况下，传统透析可能不易获得。有学者认为可以通过口服泻药，促进患者排除尿毒症毒素和多余水分，这种方法被称为肠胃透析。据一项口服氧化镁的临床试验显示，氧化镁造成的腹泻可以减缓3-4期CKD患者冠状动脉疾病的进展。但肠胃透析仅仅只是不得已而为之，在有条件的情况下，还是应该选用常规透析。

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药物干预

非药物干预法通常是减少尿毒症毒素的产生或加强其清除能力，最终降低尿毒症毒素在体内的水平。而药物干预的目的通常是在不改变尿毒症毒素在体内浓度水平的情况下，尽量维持细胞的正常代谢。药物干预策略越来越受到医学界的关注。

（1）Klotho

Klotho是一种膜结合蛋白，在肾小管中高度表达，但也以分泌的形式存在。膜结合Klotho是FGF23的辅助受体，调节FGF23信号传导；可溶性Klotho存在于血液、尿液、脑脊液中，参与衰老、能量代谢、抗氧化、离子转运等过程，并参与调节甲状旁腺激素、肾素血管紧张素醛固酮系统和活性维生素D的产生。

从动物实验发现，硫酸吲哚酚、对甲酚硫酸盐高甲基化都可以导致Klotho下降，这可加重小鼠肾纤维化和肾功能下降。而在小鼠模型中，给予重组α-Klotho蛋白可减少肾脏和心脏的纤维化，改善心脏功能。

正在进行的临床试验旨在评估血清Klotho对CKD患者心血管系统的影响。目前，有学者认为补充Klotho或类似物可能对CKD患者有益，可减缓其肾脏与心脏功能下降的进展。然而，还需要更多研究来评估Klotho对CKD患者的影响。

（2）芳香烃受体抑制剂

前文提到，芳香烃受体（AHR）信号对尿毒症毒素的心血管效应非常重要。越来越多的证据表明，AHR是尿毒症毒素对机体伤害的重要媒介。硫酸吲哚酚和犬尿酸与AHR结合，可导致组织因子分泌增加的同时，还能防止其降解。这种双重作用导致组织因子水平提高，促进血栓形成。

正由于这样的机制，抑制AHR或可为CKD患者带来获益。事实上，许多AHR抑制剂已处于临床前开发阶段，并在动物模型中取得了良好的结果。AHR抑制剂在未增加凝血时间的同时还可以减少血栓生成，可安全有效地降低CKD动物的心血管风险。目前，至少有3种AHR抑制剂在CKD动物模型中进行了评估。

（3）犬尿氨酸酶抑制剂

犬尿氨酸与一般人群的心血管事件风险有关，而CKD人群中，犬尿氨酸积累是显著的。随着CKD的进展，犬尿氨酸会逐步从正常值（＜2uM）积累至4.8-6.5uM。犬尿氨酸酶可以催化、降解色氨酸从而产生犬尿氨酸，抑制犬尿氨酸酶可减少犬尿氨酸的生成。但是抑制犬尿氨酸酶的后果目前研究不够深入，还需要更多的临床前试验。

（4）激酶抑制剂

目前激酶抑制剂主要应用于癌症治疗领域，有研究发现激酶抑制剂与肾脏病有关，例如肾小球肾炎和糖尿病肾病。目前，尿毒症毒素与激酶抑制剂相互作用的相关研究较少。目前，多项激酶抑制剂正在进行临床前开发，这表明这些抑制剂可能被用于CKD的治疗。

（5）TMAO抑制剂

减少TMAO生成，除了饮食控制外还可以使用TMAO抑制剂。目前，TMAO抑制剂在动物实验中显示效果较好。与对照组的小鼠相比，TMAO抑制剂组的小鼠血浆TMAO水平显著降低，心脏功能得到改善，促炎细胞因子水平和间质纤维化水平也有降低。虽然这令人鼓舞，但TMAO抑制剂还未进入临床试验阶段。

（6）AST-120

AST-120是一种口服吸附剂，由多孔球型碳颗粒组成，能非特异性地吸附低分子量的物质。因此AST-120可在肠道中吸附吲哚基硫酸盐、对甲酚硫酸盐和其他尿毒症毒素的中间代谢物，降低其对机体的毒性。1991年，AST-120在日本被批准用于治疗尿毒症和延缓CKD进展。但是，其对患者的有效性结果并不一致。两项临床试验表明，对中度至重度的CKD患者，AST-120组与安慰剂组没有差异，其肾脏复合终点（透析开始、肾移植、肌酐翻倍）发生率没有较大差异。但也有试验表明，AST-120可以显著降低CKD患者冠状动脉钙化。

因为AST-120可非特异性吸收肠道内物质，所以美国和欧盟并未批准其上市。

以上6种药品的药理作用以及研究阶段归纳如下表所示（表1）。

参考文献：

1. Ravid JD, Kamel MH, Chitalia VC. Uraemic solutes as therapeutic targets in CKD-associated cardiovascular disease. Nat Rev Nephrol. 2021 Jun; 17(6): 402-416.

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