在阿尔茨海默病患者的大脑中，被认为有助于神经细胞生长和存活的信号分子肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）与其细胞表面受体MET之间的相互作用受到损害。Fosgonimeton（原名ATH-1017）作为一种每日一次皮下注射的小分子药物，旨在增强HGF-MET的相互作用，从而改善认知障碍患者的脑健康和功能。

近日，Athira Pharma公司宣布其研发的用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的实验性药物fosgonimeton，在名为LIFT-AD的2/3期临床试验（NCT04488419）中已完成全部受试者招募。该研究共纳入约315名患者，他们将接受为期26周（约六个月）的 fosgonimeton 40毫克剂量或安慰剂治疗。预计关键数据将于2024年下半年公布。

早前的一项1期临床试验（NCT03298672）发现，fosgonimeton在所有测试剂量下对老年健康志愿者总体安全耐受良好后，研究人员在患有阿尔茨海默病的患者中进行了现已结束的2期ACT-AD研究（NCT04491006）。该试验纳入了77名轻度至中度病症患者，并评估了40毫克和70毫克剂量fosgonimeton与安慰剂的对比效果。然而，初步结果显示，fosgonimeton并未显示出统计学意义上的显著优势，未能在认知功能和整体功能上优于安慰剂。

但进一步的亚组分析表明，在未使用标准乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE inhibitors，如Razadyne、Exelon和Aricept等获批药物）的患者中，fosgonimeton可能对工作记忆处理速度、认知功能以及日常活动能力产生积极影响。此外，fosgonimeton治疗的患者体内神经损伤生物标志物——神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）水平显著降低。

基于这些发现，Athira Pharma修改了LIFT-AD试验方案，仅招募未接受背景疗法的患者（即没有吃乙酰胆碱酯酶抑制剂的个体）。为了验证ACT-AD的研究结果并确定LIFT-AD试验是否有足够的能力检测到fosgonimeton的显著效应，研究团队对未服用AChE抑制剂的首批100名参与者进行了非盲化中期疗效和无效性分析。目前，LIFT-AD已顺利完成主要分析人群的全面招募，共计约315名参与者。试验的主要目标是衡量日常生活活动（通过阿尔茨海默病合作研究学会-日常生活活动量表评估）和认知功能（通过阿尔茨海默病评估量表-认知子量表评估）综合评分的变化。

次要终点包括上述各单独评估指标的变化，以及与疾病相关过程相关的生物标志物（如神经退行性变、蛋白质异常和神经炎症）的变化。符合条件且完成LIFT-AD或ACT-AD试验的参与者有机会参加OLEX这一长期开放标签延展研究（NCT04886063），在此研究中所有参与者都将接受为期最长30个月（即2.5年）的每日40毫克fosgonimeton治疗。迄今为止，超过85%完成上述任一研究的患者已选择参与OLEX，其中已有60名患者持续治疗超过18个月。

值得一提的是，Athira Pharma资助的一项2期研究还显示fosgonimeton在帕金森病痴呆症和路易体痴呆症治疗方面具有潜力。