时间可以证伪很多东西，比如早前的投资决策。 近期，带状疱疹疫苗的市场表现，让许多投资人唏嘘。根据百克生物公布的2023年财报，仅上市的前8个月，百克生物的减毒带状疱疹疫苗就卖出了8.82亿元。而这仅是跑得最快的国产带状疱疹疫苗的市场表现，随着保护效力、安全性数据更亮眼的在研带状疱疹疫苗进入临床开发后期，曾一手带火HPV9价疫苗的智飞生物以数倍金额下单GSK的明星单品欣安立适，带状疱疹疫苗的百亿市场前景，似乎又清晰了。 “无数个国内投资人之前否认了这个产品的临床和市场意义，你们现在作何感想？”一位投资人在社交平台上如此感叹。而他自己，便是这些错过风口的投资人之一。4年前，他看过好几个做带状疱疹的项目，“但没有投，因为担心产品卖不出去。”至于为何给出这样的判断，他没有细说。 错过的带状疱疹疫苗风口，成为许多投资人在2024年体会到的第一个遗憾。俗话说，不会用钱的人烧热灶，会用钱的人烧冷灶。几年前的国内带状疱疹疫苗市场，无疑是十足的冷灶，但等待冷灶变热的过程，需要勇气，更需要运气。 在争议中起飞创新的过程，就是在混乱中建立新秩序。 在国内，关于带状疱疹疫苗是否值得打，争议一直在。起初，人们纷纷担心再不打带状疱疹疫苗就晚了。随后，另一种声音出现，指责疫苗厂商过度营销。两种观点各有论据，也有数据。从结果来看，不少人选择了接种。临床医学和公共卫生发展至今，防大于治的观点已经被许多人接受。 不可否认，带状疱疹疫苗厂商在宣传上非常用力。GSK的重组带状疱疹疫苗欣安立适，是全球第二款获批上市的带状疱疹疫苗，从上市之初就走的网红疫苗路线，用铺天盖地的科普宣传，帮助用户迅速建立认知。2022年3月，GSK被在英国进行的欣安立适商业宣传遭到抨击。有媒体指出，GSK利用营造宣传周作为借口，实则是为了大肆宣传和促进欣安立适的销售。对此，GSK立即澄清，疾病宣传活动是公众关于疾病和病症的宝贵、合法信息来源，目的是提高公众对疾病的认识并提供有关该病症的教育信息。 用力宣传的背后，有一个很无奈的事实，即成年人的疫苗接种市场很难打开。以国内为例，现阶段，国内的疫苗接种采用分类管理。一类疫苗为国家免疫规划疫苗，由政府免费提供，二类疫苗则由公民自愿自费接种。其中，一类疫苗有明确的接种计划，基本的6岁前完成，而成年人的疫苗多为自愿自费接种，如果没有密集的宣传来打穿人们的认知盲点，一款创新疫苗很难在终端渗透。风险投资界此前的担忧，不无道理。 不过，铺天盖地的科普宣传带来的负面评价，并没有阻挡人们去接种，带状疱疹疫苗在争议中起飞。2017年，欣安立适上市，很快就取代了市场上的另一款减毒带状疱疹疫苗，销售额一路走高，成为GSK新的增长极。 数据显示，2018年至2022年间，欣安立适的全球销售额分别为7.84亿英镑、18亿英镑、19.89英镑、17.21亿英镑以及29.58英镑。到2023年，欣安立适销售额更达到34.46亿英镑。对应的2018年至2023年间，以平均350英镑/人的接种费用计算，欣安立适在全球分别完成对214万人、515万人、569万人、492.4万人、846.35万人、985.97万人的接种。在2022年全球疫苗销售额TOP10榜单中，排除新冠疫苗的影响，欣安立适位列第三，是仅次于默沙东HPV九价疫苗和辉瑞佩儿系列疫苗之外的大品种。 在国内，带状疱疹疫苗同样在争议中起飞。欣安立适进入国内市场之初，一场关于带状疱疹疫苗的科普宣传也声势浩大地启动。有被送上微博热搜的带父母打带状疱疹疫苗的孝心焦虑，有各级临床医生做医疗知识分享，也有小红书、抖音等社交平台之上的用户体验分享。无独有偶，带状疱疹疫苗在国内的宣传也引发了批评。 起初，欣安立适的国内销售相当疲软。2019年，欣安立适获批在国内上市，2020年开始进入各地的预防免疫门诊。根据欣安立适上一家代理商上海医药公布的数据，2020年至2022年间，欣安立适在国内分别完成销售额4.87亿元、6亿元、12亿元，对应接种人次分别为15.2万人、18.7万人和37.5万人，渗透范围和速度都远低于全球市场。 欣安立适在国内滞销的原因，并不在于市场认知缺失。相反，在密集的科普攻势下，人们对带状疱疹疫苗的理解迅速提升。此前，有媒体曾披露一组数据，2020年5到6月间，上海市疾控中心对50岁及以上人群接种带状疱疹疫苗意愿情况进行调查，结果显示，562名受访者中，仅有30.07%的人知道带状疱疹疫苗，其中愿意接种疫苗的比例不到50%。在2年后的另一份调查中，上海市松江区泖港镇社区卫生服务中心61.8%的受访者表示，如果免费接种，愿意选择带状疱疹疫苗。 实际上，从百克生物的销售数据中，最直观地体现了国内带状疱疹疫苗的市场潜力。作为国内主要的水痘疫苗生产厂商之一，百克生物拥有成熟二类疫苗销售网络，带状疱疹疫苗刚上市就依托这些密布在基层医疗体系中的预防接种点，迅速铺开。按照百克生物带状疱疹疫苗1398元的客单价计算，上市8个月，就有约64万人完成接种。 值得注意的是，2023年10月，GSK将欣安立适的中国代理商换成智飞生物，覆盖的末端接种点数量从6500多家骤然增长至超过30000家。在智飞生物开出的订单中，2024年将采购价值34.4亿元的欣安立适，对应新增接种人群107.63万人，相比此前的年接种人次翻了几番。 当然，无论百克生物还是GSK，都是疫苗市场上很特别的参与者，他们的商业化经验和能力，是初创的疫苗企业很难复制的。但带状疱疹疫苗已经展现出成为现象级产品的可能性，而在这样的情形下，很多商业化的传统认知，往往可能被颠覆。 底层逻辑正在转变在很长一段时间里，人们默认对症治疗就是带状疱疹的最优解。客观来讲，对症治疗也能够基本满足带状疱疹的临床需求。 这是一种多发于老年人的皮肤疾病。一项发表在中国疾病预防控制中心周报China CDC Weekly，由中国疾病预防控制中心和海南省疾病预防控制中心等机构联合开展的研究表明，55岁以上人群带状疱疹发病率最高。随着年龄的增长，发生带状疱疹及带状疱疹后遗留神经痛的概率会越来越高。此外，重病患者也是带状疱疹的高发人群。 但实际上，水痘带状疱疹病毒困扰的，并不只是老年人和重病患，绝大多数人都是这种病毒的携带者。进入人体后，水痘带状疱疹病毒会潜伏于脊髓神经后根神经节的神经元内。只不过在一生中的大多数时间，这种病毒处于蛰伏状态。只有在机体免疫力下降，水痘带状疱疹病毒才会被激活，引发带状疱疹。 临床上对于带状疱疹的治疗，还没有特效药，但无论西医还是中医，都有丰富的对症治疗方案。通常，西医会建议患者使用阿昔洛韦等抗病毒药物，或者使用皮肤麻醉药物利多卡因软膏局部使用减轻神经疼痛。治疗带状疱疹是中医所擅长的，服用清热解毒收敛的方剂，或者使用针灸刺血拔罐的疗法，都可能较快减轻痛感，甚至痊愈。 但即便对症治疗效果显著，带状疱疹仍是患者的噩梦。如果患上带状疱疹，除了奇痒难耐，往往还会伴随灼烧、电击、刀割般疼痛。疼痛持续1个月以上，就可以定义为带状疱疹后神经痛，这是带状疱疹最常见的并发症，部分人的神经疼痛甚至长达10年或更久。 如今，人们向往更健康的生活状态，对待疾病的态度，从被动治疗转向主动预防转变。意识形态的这种变化，也带动了医疗创新底层逻辑的跃迁。带状疱疹疫苗正是在这样的背景下出现。 就已经取得的临床研究和真实世界数据来看，带状疱疹疫苗能够很好地防御这种疾病。以欣安立适为例，根据GSK公布的数据，在关键III期临床实验中，相比安慰剂，欣安立适帮助50岁及以上老年群体降低感染带状疱疹风险97.2%，帮助70岁及以上成人降低带状疱疹风险91.3%。在接种4年后，欣安立适的保护效力没有明显下降，到8年后显著下降。换言之，欣安立适可以为适应人群提供长期的保护。 安全性方面，从目前的真实世界数据来看，接种带状疱疹疫苗后，除了一些常见副作用，并没有明确引发其他疾病的风险。仍以欣安立适为例，上市以来，欣安立适一度出现安全危机，但很快解除。2021年3月，FDA曾提醒公众，欣安立适增加了一种罕见的神经自身免疫性疾病的风险，即Guillain-Barré Syndrome（GBS）。不过，根据CDC疫苗安全监测系统的医保受益人报告，在2017年10月至2020年2月间近373万次的接种人群中，相比传统带状疱疹疫苗，在接种欣安立适后42天内，每100万65岁及以上的老年人中，有6个额外的GBS病例。 相比强大的宣传攻势，明确的健康防御功能，无疑是带状疱疹疫苗商业化阶段性成功的核心原因。并非带状疱疹疫苗催生了人们额外的免疫需求，而是当人们寻求更好的疾病应对方案，带状疱疹疫苗适时出现。换言之，人们愿意为之付费的，往往是升级了的健康需求。而医疗创新的投资逻辑，也应该建立在这种变化了的底层逻辑之上。 风口还在吗？前面提到，带状疱疹疫苗之所以站上风口，核心原因在于提供了更好的疾病应对方案。从这个意义上讲，任何优化带状疱疹疫苗接种现状的探索，都可能衍生出风险投资的机会。 首先是疫苗本身保护效力提升的探索。现阶段，国内还有多款带状疱疹疫苗正处于研发进程中。从公开数据看，除了百克生物外，绿竹生物，万泰生物、沃森生物、智飞生物、上海生物所、江苏中慧元通、大连雅立峰、成都迈科康、长春祈康、康希诺、博沃生物等本土企业都有所布局，除了减毒活疫苗，直接与GSK的欣安立适正面交锋的重组蛋白疫苗也不在少数。此外，瑞科生物、绿竹生物等更直接宣战GSK，与欣安立适做“头对头”的临床研究，而沃森生物更尝试开发做基于mRNA技术的带状疱疹疫苗。 其次是提供差异化解决方案的探索。带状疱疹疫苗的接种对象以老年群体为主，价格敏感性高。此前媒体报道的上海市崇明区的一项调查显示，845名受访者中475人不愿意接种带状疱疹疫苗，而他们中的211人是因为价格太贵而不愿意接种。这就意味着，后来的带状疱疹疫苗开发者，并非一定要在保护效力上与现有产品死磕，提供保护效率稍差，但价格更便宜的带状疱疹疫苗，仍存在市场空间很多的国产疫苗提供了空间。 最后是接种流程的优化。带状疱疹疫苗的接种决策、接种时点选择，都需要结合用户的身体状况，做出专业判断。比如，当身体出现某种特殊状况时，或者正在接种其他疫苗期间，能否接种带状疱疹疫苗，普通用户并不具备专业知识。而过高的决策成本，往往会让人们放弃接种。一位美国的疫苗专家曾研究发现，美国成年人疫苗接种情况一直不理想，更重要的原因可能在于他们难以知晓接种什么疫苗、何时何地接种疫苗、如何用保险支付各种疫苗的费用。在未来的带状疱疹疫苗接种中，如何借助前沿技术，定制个性化的接种方案，并形成从接种认知到接种实践的服务闭环，无疑也是颇值得探索的方向。 2023年被许多人认为是国内带状疱疹疫苗的转折之年。按照预测，从这一年开始，带状疱疹疫苗在国内的供需两端都将更加繁荣。但其实，属于医疗创新的故事情节通常很难预测，只有持续、细致观察临床需求端的变化，才能寻到投资风口的踪迹。