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虽然同种免疫异常造成的复发性流产目前还处在研究阶段，虽然还没有被各大指南共识所承认，但是自然杀伤细胞异常对妊娠不利基本已经成为共识。

目前针对自然杀伤细胞异常的治疗方法比较混乱，也是被诟病最多的地方，确实目前没有共识性的治疗方法，这也跟同种免疫异常没有被纳入指南有关。

01内膜NK是目前研究重点

在过去的几年里，NK细胞的研究取得了很大的进展，我们最先知道NK细胞是从外周血中发现的，后来知道子宫内膜也存在NK细胞。

但是这是两种完全不同的NK细胞，是两个亚群，外周血NK主要是CD56dimCD16＋，子宫内膜NK主要是CD56brightCD16-。

内膜NK细胞主要通过细胞因子的产生来调节免疫反应，而不是通过细胞毒性来进行攻击。

子宫内膜NK细胞的数量在整个月经周期中波动，并可能受到激素的影响，比如孕激素。

子宫内膜NK细胞在通常在月经周期的分泌后期和妊娠早期最丰富，这段时间之后数量减少直到＜3%。

子宫内膜NK细胞可能通过分泌细胞因子和血管生成因子，在胚胎植入中发挥作用。

在子宫内膜样本中，NK细胞包裹螺旋动脉，表明它们参与促进适当的滋养层侵袭血管形成和胎盘形成。

02内膜NK与妊娠丢失的关系

内膜NK过多或过多的细胞毒性可能导致植入血流量增加和滋养层细胞的过度氧化应激，从而可能增加妊娠丢失的风险。

但是目前发现，内膜NK细胞在月经周期中有波动，所以采样时间很关键，同时内膜NK细胞在内膜中分布不均，采样可能出现偏差。

这两个区别之前的研究中都没有涉及到，所以内膜NK细胞的研究出现了很多的偏差，导致数据并不准确，之前的研究也出现了很多完全矛盾的结论。

除了NK细胞水平，也有文献对NK细胞功能进行了广泛研究，比如NK细胞活性、毒性等，但因为之前研究都没注意到上述的缺陷，导致结果矛盾。

所以，目前对子宫NK细胞的作用的研究，大部分都是推测性的。

但是，国外有人提出使用月经杯对内膜的NK细胞进行测量，这意味着在未来研究中有可能更广泛采用这种方法来分析内膜衍生的免疫细胞。

虽然目前的研究还存在很多局限，但是我也综合了很多国内外文献，发现有三种可能改善NK细胞对妊娠影响的药物。

今天整理了一下发出来，希望大家看了能有所收获，在接受治疗的过程中避免走弯路，少花冤枉钱。

03生育与不育杂志：泼尼松

这是上个月在全球顶刊《生育与不育》上发表的一项研究，他们发现内膜NK细胞上糖皮质激素受体的表达与水平增加或与内膜NK细胞群和反复流产有相关性。

糖皮质激素可以通过减少内膜NK细胞计数，使子宫内膜中的细胞因子表达谱正常化，抑制子宫内膜炎症，诱导Tregs来潜在改善宫内环境。

有研究表明，对反复妊娠丢失女性从月经周期第1天到第21天，每天20mg泼尼松，可使内膜NK数量从中位数14%显著减少到9%。

在对使用泼尼松是否可行进行的研究中，40名孕妇在妊娠早期被随机分为安慰剂组和泼尼松组，与安慰剂组相比，泼尼松组活产率有增高趋势。

另外一项针对160名不明原因反复妊娠丢失的女性，与接受安慰剂的76名女性相比，接受泼尼松每天5mg治疗的74名女性在20周后的持续妊娠率增加。

04美国生殖免疫学杂志：丙球蛋白

这是一个小规模的研究，纳入了8名反复流产女性，每人每天输注400毫克/千克蛋白，连续输注三天，她们在治疗前和治疗后7-11天分别抽血，用来检测NK细胞活性。

结果发现八人中有七人怀孕，五人活产，活产者在丙种免疫球蛋白输注后表现出明显的对NK细胞毒性的抑制。

同时再次流产的女性表现出NK细胞毒性显著增加，流产胚胎染色体异常胎儿的女性在输注蛋白后表现出对NK毒性的抑制。

这都表明，丙种免疫球蛋白抑制NK细胞活性，这与体外研究一致，同时反复流产患者中NK升高女性能从丙球蛋白治疗中获益。

我国学者刘晓丽等也对NK细胞与反复流产进行了研究，认为低剂量丙种免疫球蛋白能有效改善NK细胞上升反复妊娠丢失女性的妊娠及正常分娩率。

05脂肪乳可作丙球平替

大牌化妆品存在平替，在保胎界也有平替，比如脂肪乳就是丙种免疫球蛋白的平替，我国学者岑振考等对丙球和脂肪乳进行了疗效观察。

选择反复流产患者279例，根据治疗方法的不同分为丙球蛋白(IVIG)组95例和脂肪乳组101例，另有83例不同意使用脂肪乳和IVIG者为对照组。

IVIG组和脂肪乳组在孕5周NK细胞升高后开始采用IVIG或脂肪乳治疗，治疗至妊娠12周，对比各组治疗前后NK细胞的比例、活产率和不良反应发生率。

结果显示，IVIG组与脂肪乳组NK细胞比例分别为(15.81±3.59)%、(16.03±3.99)%，均低于对照组的(21.46±4.82)%。

IVIG组与脂肪乳组活产率分别为84.21%、83.17%，显著高于对照组的48.19%(P<0.05)。

脂肪乳组不良反应发生率为3.96%，显著低于IVIG组的9.47%。

这充分说明，应用脂肪乳或IVIG治疗有利于降低反复流产患者NK细胞的水平，提高孕妇临床妊娠率，维持妊娠比例，但脂肪乳较IVIG更安全，价格更低廉。

雷蕾等的研究也得出了相似的结论，但是她们的研究认为丙球和脂肪乳之间在不良反应方面差异不具备统计意义。

06生殖医学杂志：维生素D

在说生殖医学杂志的研究之前，我还想让大家看看李凡博士论文中对NK与维生素D关系的一个研究。

研究发现，反复流产患者血清25羟基维生素D3水平显著低于正常妊娠女性及反复流产已经妊娠的女性。

外周血总NK细胞及CD56dimCD16+NK细胞亚群百分比升高，CD56brightCD16-NK细胞亚群百分比下降，蜕膜NK细胞百分比下降，蜕膜层面维生素D代谢障碍。

提示维生素D低水平，外周血及蜕膜NK细胞亚群比例失调，蜕膜维生素D代谢紊乱是妊娠失败的危险因素。

外源性补充维生素D3促使反复流产患者血清25(OH)D水平升高，外周血CD56brightCD16-NK细胞百分比升高，同时降低Th1型细胞因子IL-2及IFN-γ的产生，调控机体Th1/Th2型免疫偏移向Th2方向，促进免疫耐受的形成。

他用小鼠模型验证了他的这些结论，及时补充维生素D能够减少孕早期自然流产的发生。

在生殖医学杂志发表的一个真实临床对照研究中，通过检测维生素D水平，把99名反复流产患者分为三个组。

把VD缺乏和不足的患者维生素D水平补足，观察她们NK细胞毒性的变化。

结果发现，维生素D水平低的反复流产患者外周血NK细胞毒性增加，而补充维生素D可在一定程度上降调NK细胞毒性。

总之，我翻遍了全网，针对NK细胞与反复流产的关系，绝大多数研究都认为有关系，如何治疗主要分为以上三种药物。

我认为维生素D对妊娠有重要的作用，无论你NK水平如何，维生素D建议您务必补充到合理水平，这对胎儿及子代远期健康也更重要。

至于您到底选择哪种治疗方式对付NK，我想医生可能会做出更符合您自身的选择，当然您了解的知识更多之后，也可以和医生共同商定治疗方案！

全文完！既然看到这里了，如果觉得还不错，顺手点个赞和“在看”呗！

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参考文献

[1]THE ROLE OF UTERINE NATURAL KILLER CELLS IN RECURRENT PREGNANCY LOSS AND POSSIBLE TREATMENT OPTIONS. Fertil Steril. 2023 Aug 26:S0015-0282(23)01716-8. doi: 10.1016/j.fertnstert.2023.08.949. Epub ahead of print. PMID: 37640099.

[2]Intravenous immunoglobulin inhibits natural killer cell activity in vivo in women with recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol. 1996 Apr;35(4):370-5. doi: 10.1111/j.1600-0897.1996.tb00496.x. PMID: 8739456.

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[4]岑振考,杨华丽.脂肪乳与丙种球蛋白对因自然杀伤细胞活性升高所致复发性流产患者妊娠结局的影响[J].实用临床医学,2018,19(02):53-55+68.DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2018.02.018.

[5]雷蕾,田晓红.脂肪乳与丙种球蛋白治疗复发性流产的效果及对外周血自然杀伤细胞水平的影响[J].中国药物与临床,2021,21(02):285-286.

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