本文来源：中华急诊医学杂志, 2024,33(6) : 745-748. 本文作者：李佳 周人杰 感染性疾病严重威胁着人类的健康。急诊感染或合并急性感染占急诊就诊患者病因的首位；近几年脓毒症发病率有所增高，每年发病率约为（189~300）/10万人，由此导致的死亡人数占全球总死亡人数的12%~20%。急诊重症感染患者往往伴有多个器官功能不全，病情复杂，涉及多个学科，常在急诊科滞留。随着抗生素的规范使用，急诊医师在抗感染的认识理念及实践技能上均有所进步，但急诊重症感染患者的高病死率和病原体耐药的严峻形势，对急诊医师的抗感染诊治的整体能力和水平提出了新挑战。作为急诊医师如何在危重感染患者救治过程中快速诊断和精准治疗是我们需要面对的问题。 1　重症感染的诊断 1.1　尽早识别感染 对于急诊重症感染的患者，急诊医师的首要的任务是明确感染的诊断，而诊断的关键是识别感染。实际临床工作中，这类患者的识别并不简单，难度在于急诊重症感染患者来源不同，病原体的流行情况、不同病原微生物对宿主的易感部位、病理变化以及疾病进展等都有差异，同时患者本身对特定病原体的易感性也存在差异。因此，急诊重症感染患者所表现出的症状和体征各不相同，同时也可能是非特异性的。而急诊医师面临最大的考验就是要在较短的时间内利用相对有限的信息做出正确的诊断，应综合分析患者的病史、症状、体征，感染相关的生物标志物、影像学检查等，识别感染的可靠性程度与支持感染的证据直接相关。 多种临床变量和工具来筛查脓毒症并进行早期识别，如序贯性器官功能衰竭评分（SOFA）、快速器官衰竭评分（qSOFA）、英国国家早期预警评分（NEWS）、改良早期预警评分（MEWS）和Between the Flags（BTF）程序等，以上各种筛查工具的准确性存在差异，且各有其优势与不足，因此在临床工作中不应依赖某一种方法，需综合其他筛查结果及患者个体情况进行综合判断。 1.2　判断感染的严重程度 准确判断感染的病情严重程度也是急诊科医师工作的重要内容。急诊科与传统学科相比，面对急性感染患者有相对更多的工作内容：如较短时间内反复的病情评估，根据评估结果特别是脏器功能评估结果对感染严重程度进行分层，选择合适的治疗场所及方案，对患者进行合理分流；对感染严重程度的判断，也有助于对致病病原体进行经验推测。在这个过程中需重视预警生物标志物，目前来看，炎症标志物准确性有限，没有单一或组合的炎症标志物可以高概率预测感染进展，其主要原因还是许多非感染性因素也会影响炎症标志物的水平。 1.3　明确病原体 "感染"的首要前提是病原体对机体的入侵，并随之引起机体的病理反应和损害，所以明确引起感染的病原体是我们对急诊重症感染患者进行精准治疗的前提，积极进行病原学的检测就显得至关重要。感染样本的常规培养目前仍被认为是诊断感染的"金标准"。然而，传统的病原体培养需要较长时间，标本采集保存和培养都需要遵循一定的标准，且诊断的准确性可能会受到抗生素使用、血循环中病原体水平较低、病原体生长缓慢以及进入细胞内的微生物培养阳性率低等因素影响。随着现代科技的发展，越来越多的免疫学检测技术大大缩短了急诊重症患者的病原学检测时间，近年来，病原宏基因组二代测序（mNGS）被广泛用于病原学的鉴定，微滴式数字PCR（droplet digital PCR）检测大大提高了病原学检测的准确性；此外，基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（matrix assisted laser desorption ionization time of flight mass spectrometry，MALDI-TOFMS）也是一种快速诊断技术，能够在检测到病原体在培养基上生长后，就能准确鉴别出细菌、病毒、真菌等不同病原体，有望为临床诊断缩短时间，为精准治疗提供依据。 2　尽早进行抗生素的个体化治疗 2.1　抗生素使用原则 抗生素治疗是急诊重症感染患者治疗的核心。目前主要的治疗原则仍是早期、恰当，充分覆盖。抗生素治疗开始时间与感染患者预后关系紧密。对于脓毒症休克的患者而言，开始抗菌药物治疗的时间与病死率之间存在着非常紧密的相关性，而对于没有休克症状的脓毒症患者来说，这种关联性则相对较弱。因此，2021年脓毒症指南指出：对于出现脓毒性休克或怀疑脓毒症的患者，应在1 h内使用首剂广谱抗菌药物；对于没有休克症状但可能患有脓毒症的成人患者，建议尽快评估感染性或非感染性病因，并尽量在就诊后3 h内完成评估；如果对感染的担忧一直存在，应考虑脓毒症后3 h内首次使用抗菌药物。 恰当和充分覆盖是个性化使用抗生素的重要内容。急诊重症感染患者初始治疗时往往病原体尚未明确，急诊医师需根据病情进行个体化的经验性治疗，待病原体明确后尽早进行有针对性的目标治疗。不适当的抗生素暴露可能导致更高的病死率、更长的住院时间和更高的耐药的风险。急诊重症感染患者的病因构成可能非常复杂，所以初始经验性治疗方案的制定需要体现个体化原则，这就要求急诊医师在无病原学证据的情况下，对初始治疗方案的制定，需要综合考虑多个因素，包括区域微生物学和细菌耐药模式、药代动力学和药效动力学、联合治疗以及预期的临床转归等；此外，还需结合不同重症感染患者的个体状况、可能的病原体和可选择的抗生素这三方面的信息进行综合考虑；具体来说医师要根据患者入院时间长短、患者基础疾病与免疫状况、感染部位等因素判断患者可能感染的病原体，然后依据当地的药物敏感性监测资料、患者近期抗生素使用史和所在医院内可用抗生素的药理学特点等选择适宜的药物进行治疗，并需要注意抗生素的剂量优化、药物间相互作用、不良反应和疗程。 在脓毒症的临床用药选择时，特别需要考虑使用覆盖耐药革兰阳性菌、革兰阴性菌，联用效果好，具有良好PK/PD特征，且肾毒性低的抗生素。目前，针对碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌感染的治疗选择十分有限，主要还是依赖于半合成四环素药物替加环素、β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂头孢他啶/阿维巴坦和多黏菌素这三种抗生素；但也各自存在不足，例如替加环素的最小抑菌浓度（MIC）在不断提高、碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌对头孢他啶/阿维巴坦的耐药率在增加、多黏菌素的肾毒性和神经系统不良反应发生率较高等。目前新型抗菌药物也在研发中，如新型四环素及其衍生物依拉环素，与替加环素相比，具备更高的纯度、更强的抗菌活性，在碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌的患者治疗中取得了较为满意的效果。 抗生素经验性治疗48 h后急诊医师应根据患者的临床情况变化和复查辅助检查结果，再次对患者感染诊治的整体情况进行评估，评估内容主要围绕以下几方面进行，包括感染的诊断是否需要修正、病原体是否已经明确、病原体对目前抗生素是否敏感、现有治疗方案是否有效等情况，从而决定是否需要联用或换用抗生素。但我们要明确在使用抗生素的同时一定要设法寻找感染灶，并且第一时间去除感染灶，感染源的控制与清除才是抗感染治疗的前提。 2.2　病原体耐药的防控策略 据世界卫生组织统计数据显示，全世界范围内每年死于耐药菌感染的病例接近一百万。细菌的耐药性已成为全球公共卫生领域面临的重大挑战，尤其是部分多重耐药细菌引起的感染，是临床治疗中的难点。近年正尝试开发的有一些有希望替代抗生素的疗法表现出很强的抗菌效果，并显示出巨大的应用潜力。如噬菌体疗法，对于解决细菌的抗生素耐药性方面具有潜在的益处，但有严格的监管要求，同时对噬菌体一致性的质控方面，还需要更多的临床测试以确认其安全性和有效性，这也限制了其临床运用。利用RNA干扰的手段，通过小干扰RNA和shRNA来解决重症感染的抗生素耐药问题也取得了一定进展，目前研究发现siRNA和shRNA可以增强β-内酰胺抗生素对耐药菌株的抗感染活性；然而，将其运用于临床的困难之处在于将这些分子通过血流输送至感染部位的过程中可能会被核酸酶降解；此外，siRNA和shRNA有可能表现出脱靶结果，这可能会抑制部分维持细胞正常功能的基因，由此带来不可预测的后果。另外，研究显示，纳米技术也是对抗细菌感染的可能选择，银纳米颗粒已证实能够对抗多种细菌的活性，其作为传统抗生素的可行替代品具有良好的前景，但在临床中利用纳米技术来对抗重症感染还有一定差距，其中之一便是纳米颗粒可能导致非目标细菌产生耐药性，故还需要进一步研究来评估其风险。 在抗生素选择过程中，避免抗生素耐药性的增加是我们需要考虑的重点。目前已设计出基于电子病历数据库的人工智能个性化抗生素治疗策略，用于辅助临床医师进行抗生素治疗方案的制定。人工智能在重症感染的应用包括早期检测、分型分析、精准治疗和预后评估，体现了精准治疗及个性化治疗理念。人工智能的使用可以考虑患者的个性化特征，包括遗传、免疫系统和微生物组，以及特定的细菌菌株及其耐药模式，从而对病原体感染进行量身定制的治疗，这种模式亦被称为精准医学，但将人工智能运用于临床需要伦理审查和法律的支持。人工智能与重症感染管理领域的深度融合，标志着重症感染治疗模式的转变，为提高诊断精度和治疗效果以及对预后预测的敏锐性方面带来了新的前景。 3　重症感染的免疫治疗 3.1　免疫调节治疗 宿主的免疫状态与感染的进程和预后有着密切的联系。除了抗生素治疗及脏器功能支持外，免疫调节治疗在急诊重症感染的救治过程中也有其非常重要的地位，但困难在于如何准确判断机体的免疫状态，从而实施精准免疫调节治疗。 脓毒症等重症感染的免疫过程极为复杂，包括抗原的释放、炎症因子基因激活以及炎症介质的释放等过程。对免疫应答的各个环节进行阻断来干预早期炎症反应是研究的热点。研究较多的如用炎症介质的特异性抗体IL-1抗体、TNFα单克隆抗体等用于调节机体免疫反应、用免疫刺激因子G-CSF和GM-CSF来增强脓毒症患者免疫力、用胸腺素α1（Tα1）来调节先天性和适应性免疫从而激活和恢复免疫应答失调的脓毒症患者的免疫功能等。但由于宿主反应错综复杂，病理生理学变化多样，使用单一靶点的治疗方案作用有限。 对脓毒症患者动态变化的炎症水平和免疫反应进行监测、准确调控患者体内过度的炎症反应和免疫抑制状态是治疗脓毒症的关键。目前我们对人体自身感染和免疫紊乱的理解还很有限，因此我们还是主要通过检测免疫细胞的数量和特征以及炎症因子水平来评估患者的免疫功能。近年来组学技术不断发展，将单细胞转录组、蛋白质组和代谢组等"多组学"技术用于评估免疫功能，从而可以聚焦到单个细胞的基因表达变化，实现了对机体的免疫状态进行准确的评价。此外，新兴的全基因组功能筛选技术进一步帮助研究人员确定机体免疫功能的关键调节因子，以后可将多种免疫和非免疫相关参数，包括临床和微生物学数据，借助机器学习和人工智能技术，将其集成到诊断和预测组合类型中；这些组合可以构成可行算法的基础，建立临床免疫量化评估的平台，以指导临床决策，寻找免疫调节治疗的突破口。然而，人工智能算法的创建与临床实施之间仍存在较大差距，需要在多种临床环境中进行进一步的前瞻性研究，以提高这些人工智能模型的泛化性。我们相信以后对重症感染患者的治疗不仅仅局限于应用抗生素，通过精准免疫监测及重建免疫平衡可能是未来重症感染的解决办法之一。 3.2　疫苗在预防重症感染中的应用 除了抗生素的使用外，疫苗在源头上预防病原体的定植及传播，从源头上解决感染及耐药菌株流行的问题，也是对抗病原体感染的主要研究方向之一。目前传统疫苗包括灭活或减毒活疫苗、病毒载体疫苗和亚单位疫苗，如已上市的肺炎链球菌疫苗、乙肝疫苗等已在临床上广泛使用。针对临床上耐药性强、容易变异、危害严重的病原体如新冠病毒、金黄色葡萄球菌、克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、艰难梭菌等，新兴的疫苗技术如纳米颗粒疫苗、DNA/RNA疫苗、细菌膜泡疫苗等研究也在如火如荼进行中。感染是一个动态调节的过程，通过差异化的致病因子，导致人体组织器官产生不同的感染结果。这可能是为什么大多数单一靶点的疫苗效果未达预期的主要原因。目前，研究人员正在广泛应用大数据、人工智能和多组学技术，全面深入地探究病原体致病过程和宿主抗感染免疫应答的机制。基于多靶点、多组分的"鸡尾酒"疫苗已成为研发疫苗的重要策略之一。 4　重症感染治疗的其他进展 营养支持治疗在重症感染患者治疗过程中至关重要。尽早开展肠内营养可以显著改善危重症患者的预后。早期肠内营养通过促进肠道蠕动、激活肠道黏膜相关淋巴组织和促使其分泌抗体等途径促进肠道功能的恢复及调节全身免疫状态。近年来，人们越来越重视营养治疗在急诊感染患者中的作用。对无禁忌危重症患者建议在24~48 h内进行营养风险筛查，并进行肠内营养；NRS 2002评分可作为评估重症感染患者营养风险的工具，当存在营养风险(即营养风险筛查结果阳性)时，在生命体征平稳、血流动力学稳定的条件下，可以开始考虑启动营养支持治疗。肠道益生菌有可能通过影响相关调节基因和释放抗炎细胞因子来增强和调节免疫系统；此外，掺入含有适当益生菌协同混合物的食品补充剂有可能增强宿主生物体的功能和活力。研究免疫系统、肠道微生物群和其他相关途径的调节变化可以为进一步探索营养支持治疗提供方向。但现阶段关于患者营养风险状况和感染性患者在分子生物学层面的研究还较少，因此除注重对感染患者早期营养筛查并及时作出干预外，也应关注感染患者营养风险状况和相关炎症因子的相关性，为营养干预提供更精准的诊治依据。 对于处于炎症风暴且有器官功能损害的患者来说，用血液净化治疗的方式来清除炎性因子、维持内环境稳定也是重症感染患者的治疗策略之一，其目的是调节宿主对感染的反应和在早期缓解器官功能障碍。虽然还有不少疑问需要大规模数据研究来解答，如最有可能获益的患者群体的选择、开始血液净化治疗的理想时机、吸附剂更换的频率、治疗持续时间等，但对于通过标准药物治疗无反应的严重过度炎症反应患者而言，可能是一种有前途且安全的辅助治疗选择。 本文编辑：何小军