本文来源：中华内分泌代谢杂志, 2024,40(3) : 252-257. 本文作者：林毅 彭永德 据国际糖尿病联盟统计，2022年全球糖尿病患病人数已达5.37亿，其中90%为2型糖尿病，且患病率仍在增加。超重/肥胖是2型糖尿病最常见的合并症之一。有国外研究显示，在糖尿病患者中，合并超重/肥胖者比例高达65.3%。在中国，糖尿病人群中超重、肥胖和中心性肥胖的患者比例分别为41%、24.3%和45.4%。 超重/肥胖是2型糖尿病致病的高危因素之一，超重/肥胖人群的糖尿病患病率高于普通人群。2型糖尿病和超重/肥胖症患者均易罹患心血管疾病，而当两种疾病共患时，可能进一步增加心血管疾病的发生风险。而近年来的meta分析显示，1987年至2022年间，全球2型糖尿病患者的HbA1C控制水平虽有所改善，但体重指数却逐年上升。这意味着目前2型糖尿病的整体疾病控制情况并不理想。 临床研究显示，针对2型糖尿病患者进行适当减重能带来多方面的获益。近年来，在美国糖尿病学会(American Diabetes Association, ADA)糖尿病诊疗指南(后文简称ADA指南)等指南/共识的修订更新中，体重管理的重要性也逐渐上升，糖尿病疾病管理的目标已从既往的控制血糖转变为"控糖、减重"双重管理。基于此，未来如何实现对2型糖尿病合并超重/肥胖患者的长期、有效体重管理，值得深入探讨。 一、 体重管理对于2型糖尿病患者的重要性 首先，肥胖可能导致2型糖尿病的发生。2型糖尿病的发病机制复杂，其重要机制之一是胰岛素抵抗。一方面，肥胖患者常出现脂肪细胞肥大、内脏肥胖面积增加和异位脂肪沉积等，并伴随着脂肪因子分泌特征的改变-促炎因子[如肿瘤坏死因子、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8和瘦素]分泌增加而抗炎因子(如IL-10和脂联素)分泌减少，最终导致胰岛素抵抗；另一方面，肥胖可诱导胰岛β细胞增殖，促进胰岛素代偿性分泌增多，引发胰岛素抵抗，最终导致β细胞功能衰竭，使患者从糖尿病前期进展为2型糖尿病。已有临床研究显示，在非糖尿病患者中，腹内脂肪面积(反映内脏肥胖)与2型糖尿病的发病风险密切相关；在2型糖尿病高风险人群中，内脏和皮下脂肪组织均与葡萄糖代谢、血糖水平升高显著相关。一项来自中国的报道也提示，成年人的胰岛素抵抗与糖尿病发病间的关系较β细胞功能障碍更密切，尤其是在肥胖成年人群中。 其次，2型糖尿病合并肥胖会增加各种并发症的风险。有国外研究显示，与体重正常的2型糖尿病患者相比，合并肥胖的2型糖尿病患者发生糖尿病相关合并症和肥胖相关合并症的风险均更高；在2型糖尿病患者中，较高的体重指数与总的微血管并发症的发生风险呈正相关。肥胖尤其是内脏肥胖，已被大量研究证实，可能增加2型糖尿病患者的心血管疾病风险。 因此，对2型糖尿病患者进行体重管理具有重要意义，且已经在临床证据中得到了论证。糖尿病缓解临床试验(DiRECT)和非糖尿病热量摄入正常化后逆转2型糖尿病(Re-TUNE)研究表明，通过饮食限制等生活方式干预的减重可使2型糖尿病患者实现糖尿病缓解，并可能有利于停用降糖药物、改善患者的血脂、血压等。糖尿病健康行动(Look AHEAD)研究结果则进一步表明，在2型糖尿病合并超重/肥胖的患者中，减重可以显著改善2型糖尿病患者的心血管疾病风险。 总体而言，体重管理有助于改善胰岛素抵抗、减少2型糖尿病的发生、促进2型糖尿病的缓解甚至可能逆转2型糖尿病，并降低并发症乃至死亡风险。 二、 如何实现2型糖尿病合并超重/肥胖患者的体重管理 (一) 2型糖尿病体重管理目标的设立 2型糖尿病的治疗目标应是在安全控制血糖的基础上获得长期结局的改善；而为实现此目标，体重管理十分重要。2型糖尿病的体重管理不仅是控制体重和体重指数本身，更重要的是为了减少体内过多脂肪沉积并长期维持，使能量代谢处于平衡状态。因此，设立科学合理、个体化的、适合的减重目标，对于2型糖尿病的疾病管理至关重要。 近年来，国内外均有学者针对2型糖尿病患者的体重管理形成了指南/共识意见，2023年ADA指南提出，2型糖尿病患者减重3%～7%可改善血糖以及其他心血管危险因素，减重>10%可能带来更大获益(如疾病改善、2型糖尿病缓解、改善长期心血管结局和死亡率)。针对中国2型糖尿病合并超重/肥胖患者的特点，目前国内多项指南/共识将2型糖尿病合并超重/肥胖患者的体重控制目标设为个体化地减重5%～15%，体重指数达到正常水平(<24 kg m2)，男性腰围<85 cm，女性腰围<80 cm。作为慢性疾病，理想化的2型糖尿病体重管理目标应是循序渐进的，在达到3～6个月短期减重5%～10%的目标之后，应进一步制定长期综合减重计划，使患者实现从体重指数降低到正常，再到腰围、体脂率等多维度指标正常且维持体重，最终实现长期结局的改善。而对于体型消瘦的2型糖尿病患者，则应合理增加体重。 (二) 2型糖尿病合并超重/肥胖患者体重管理的策略 目前，国际上公认的三种基本减重措施分别为生活方式干预、药物治疗和代谢手术。 1．生活方式干预： 生活方式干预不可或缺，且仍需加强患者教育。超重/肥胖发生的本质原因是人体内长期能量摄入多于能量消耗。因此，减重过程中需要长期的生活方式干预，且无论采用何种减重措施，生活方式干预都不可或缺，国际上也一致支持将生活方式干预作为超重/肥胖管理的基础。 针对2型糖尿病减重的饮食、运动和行为疗法等生活方式干预，多年来已有大量临床研究探索。饮食控制的手段繁多，从"限食"(如限能量膳食、生酮饮食等)到"限时"(如时间限制进食法等)。其中，"限时"方式只限定进食时间，不限定进食种类和数量，患者更容易接受和依从；但其同时会减少肌肉含量，对胰岛素抵抗、血脂代谢的影响也仍有争议，因此在临床实践中"限食"或"限时"干预策略应个体化地选择。2023年ADA年会上，有研究者还就2型糖尿病的极低碳水化合物饮食管理模式进行讨论。基于临床研究的系统性综述和meta分析结果表明，低碳水化合物饮食/极低碳水化合物饮食相较于高碳水化合物饮食，可在随访6个月内改善2型糖尿病患者的空腹血糖和HbA1C水平，减少药物剂量或逐步停用口服药/胰岛素，并可在3个月内减轻患者体重。 运动干预(包括有氧运动和阻力运动)被认为有助于改善2型糖尿病合并超重/肥胖患者的血糖控制、体重减轻，以及提高胰岛素敏感性。Yoshino等的研究进一步验证了饮食控制结合运动的强化生活方式干预不仅可使2型糖尿病合并肥胖症患者体重减轻，还可能带来体脂含量、肝内三酰甘油含量、心肺功能、血糖控制、β细胞功能和多器官胰岛素敏感性等多方面的有益变化。此外，随着科学技术的发展，基于网络或远程设备等的生活方式干预手段也有望为2型糖尿病患者减轻体重提供帮助。 导致肥胖的病因是复杂的，不同2型糖尿病患者也存在个体差异。因此，尽管生活方式干预对于2型糖尿病患者的减重具有确切获益，但单纯的生活方式干预往往效果不足，并且在长期管理中，患者难以坚持，容易反弹，这可能与生活方式干预后患者可能出现的中枢奖励系统激活和抑制性控制系统减弱有关。此外，中国2型糖尿病患者减重面临的困难之一是患者对于生活方式干预的重要性认识不足。因此，有必要加强患者的相关教育，包括均衡膳食、控制热量、科学运动和长期坚持等，强调在摄入总能量降下来的前提下才能达到更好的减重效果；且在制定减重计划时，需要兼顾治疗的科学性和患者的接受度，鼓励患者参与治疗决策，才能更有利于减重计划的长期执行和提高疗效。 2．代谢手术： 选择代谢手术治疗应符合相应指征，术后加强随访。既往认为，代谢手术的减重作用主要归因于容量限制、摄入食物吸收不良或两者兼而有之。而随着研究进展，人们逐渐发现糖尿病患者可能受益于代谢手术的综合作用，而不仅仅是减少了胃容量；代谢手术还可改变患者的胆汁酸、肠道激素分泌，改变肠道微生态等。与常规生活方式干预相比，代谢手术具有重要的调控中枢食欲的作用，能够进一步提高减重效果。 临床研究已证实，代谢手术在改善血糖稳态和减少降糖药物的使用方面具有显著作用，并可改善2型糖尿病合并的各种代谢紊乱(高血脂、高血压等)，进而达到糖尿病缓解。根据第二届糖尿病手术峰会(the Second Diabetes Surgery Summit, DSS-Ⅱ)标准，Ⅲ级肥胖(体重指数≥40 kg/m2)以及Ⅱ级(体重指数35.0～39.9 kg/m2)/Ⅰ级(体重指数30.0～34.9 kg/m2)肥胖且血糖未得到充分控制的患者人群，可从代谢手术治疗中获益。因此，代谢手术已被公认可作为一种针对2型糖尿病合并肥胖患者的治疗措施。 然而，在真实世界环境中，并非所有2型糖尿病患者均适合手术，且未必都会选择手术治疗。Koliaki等的研究报告，希腊某三甲医院的门诊2型糖尿病患者中，约15.3%的患者符合DSS-Ⅱ代谢手术标准，而这其中仅有39.3%的患者被告知可选择手术。Jain等的研究结果也显示，在一项美国多中心注册研究中，门诊糖尿病患者中约有30%符合代谢手术标准，但其中仅有不到1/50的患者接受了这种治疗方式。究其原因，可能与围手术期风险、并发症、治疗费用以及患者对代谢手术的认识不足等有关。代谢手术后可能会出现贫血(风险比对照组高出92%)、营养不良(发生率约是对照组的3倍)和精神疾病(诊断率高出33%)等问题。因此，选择代谢手术需符合相应手术指征，适用人群有限，且加强对患者的长期随访也非常必要。 这些局限性也推动了代谢手术技术的发展。近年来，为了不适合或不选择手术患者而设计的内镜下减重和代谢治疗备受关注。研究表明，内镜下开展的十二指肠空肠旁路转流套管术、十二指肠黏膜表面重建术和植入胃内球囊等均能够有效减轻体重。这些治疗均为微创疗法，安全性相对更高，促使2型糖尿病患者的体重管理策略更加多元化和个体化。此外，代谢手术与药物治疗联合，也是一种合理的管理2型糖尿病合并肥胖患者的模式。胰升糖素样肽1(glucagon like peptide-1 receptor agonists, GLP-1)受体激动剂对代谢手术后反应不佳者的干预作用(GRAVITAS)研究结果表明，对于代谢手术之后持续血糖升高或复发的2型糖尿病患者，使用GLP-1受体激动剂治疗可显著改善HbA1C水平和减轻体重。 3．药物治疗： 药物治疗发展与日俱进，有望解决高血糖和超重/肥胖等问题。2023年ADA指南提出，2型糖尿病合并超重/肥胖患者在选择降糖药物时，应考虑药物对体重的影响，尽可能减少使用可能增加体重的药物，并肯定了使用减重药物作为生活方式干预的辅助治疗的临床价值。可见，药物治疗是公认的2型糖尿病体重管理的重要手段。在治疗药物的选择方面，传统降糖药物如胰岛素、磺脲类、噻唑烷二酮类等可能会增加体重；而二甲双胍、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂(dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, DPP-4i)等则可能对患者的体重具有中性的影响。随着新药的不断研发，研究发现新型降糖药物如钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose transporter 2 inhibitors 2, SGLT2)抑制剂、GLP-1受体激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)、胰淀粉样类似物和某些单克隆抗体等均可能具有降低体重的作用。 已经进入临床使用的SGLT2抑制剂，其降低2型糖尿病患者体重的机制主要基于该类药物促进尿糖排泄的作用。而当患者血糖降至正常水平后，这种减重作用可能会减弱，这可能解释了在真实世界中SGLT2抑制剂的减重作用低于预期的现象。另一类临床常用的兼具减重作用的降糖药物为GLP-1受体激动剂，如司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽等，其减重机制主要是通过作用于中枢抑制食欲、延缓胃排空以及增加饱腹感等，限制了能量的摄入，从而达到减重的效果。因此，GLP-1受体激动剂的减重作用可能在降糖药物中相对更好。 正在积极研发的新药领域中，基于GLP-1受体激动剂设计的一种口服小分子非肽类药物已公布了其Ⅱ期研究结果，接受治疗36周时，高剂量组肥胖受试者平均体重减轻14.7%，近半数受试者体重下降≥15%。在肠促胰素中，除了GLP-1外，GIP也在血糖调节、脂质代谢和中枢能量稳态调节中发挥着重要作用。2023年ADA年会上公布的一项Ⅰ期随机双盲、安慰剂对照研究显示，长效GIP受体激动剂LY3537021在2型糖尿病受试者中可促进减重和降糖，且胃肠道不良事件发生率低，未报告恶心或呕吐事件，无低血糖事件发生，其研究结果支持可对该药进一步探索。胰淀素(amylin)在进食后可作为一种饱腹感信号与胰岛素一起由胰岛β细胞共同分泌到小肠，作用于下丘脑内控制稳态和享乐行为的脑区，延缓胃排空，抑制餐后胰升糖素反应，减少食物摄取。因此胰淀素类似物可作为潜在的减轻体重的药物。单克隆抗体近年来也越来越受到人们的关注。Bimagrumab是一种单克隆抗体，可通过靶向抑制抗体阻断激活素Ⅱ型受体的信号传导而促进骨骼肌生长和减少脂肪组织。该药的Ⅱ期研究表明，接受Bimagrumab治疗的2型糖尿病合并超重/肥胖的患者能够显著减少总体脂肪含量、增加瘦体重和改善代谢。 三、 多重靶点药物改善2型糖尿病患者的血糖和体重 2023年ADA年会上，"班廷科学成就奖"获得者Tschöp博士因其在肠-脑轴对食欲和代谢调控方面的研究成果获得广泛认可。Tschöp博士的主要成就包括，发现胃饥饿素以及肠道激素多受体激动剂，针对这些靶点的药物研究为糖尿病和肥胖症的治疗提供了新方法。全球首个GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽的问世，开启了新的降糖、减重治疗篇章。该药已于2022年成功获批上市，用于在饮食和运动控制基础上改善成人2型糖尿病患者的血糖。 替尔泊肽被设计成单分子，双靶点，可同时激活GIP受体和GLP-1受体，其潜在的作用机制包括：(1)以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌、抑制胰升糖素分泌，延缓胃排空，调节血糖。(2)激活中枢的GIP受体和GLP-1受体，抑制食欲，增加饱腹感，改变食物偏好，发挥减重作用。(3)参与脂质代谢调节，可能通过激活白色脂肪组织中的GIP受体，促进餐后脂质贮存在白色脂肪组织，进而减少异位脂肪沉积。 既往替尔泊肽在2型糖尿病患者中进行的系列研究(SURPASS系列研究)已证实了替尔泊肽在2型糖尿病患者中降糖和减重的有效性和安全性，该药3个剂量组(5 mg、10 mg、15 mg)均显示出显著的减重效果(体重较基线降低6.5%～13.9%)。2023年ADA年会上，评估替尔泊肽在超重或肥胖的2型糖尿病患者中有效性和安全性的研究(SURMOUNT-2研究)公布的结果进一步表明，GIP/GLP-1双受体激动剂可在控制血糖的同时，显著减轻2型糖尿病合并超重/肥胖患者的体重；随访72周时，替尔泊肽10 mg组和15 mg组患者的体重分别降低13.4%和15.7%。目前，替尔泊肽在亚太地区(主要是中国)的Ⅲ期研究，在接受二甲双胍伴或不伴磺脲类药物治疗的亚太地区(主要是中国)2型糖尿病患者中，比较替尔泊肽与甘精胰岛素疗效和安全性的研究(SURPASS-AP-Combo研究)已成功达到主要和次要终点，未来该药也有望在国内获批，为更多中国2型糖尿病患者提供治疗选择。 除双重受体激动剂外，GIP/GLP-1/胰升糖素(glucagon, GCG)三重受体激动剂在2型糖尿病领域也具有巨大潜力。研究表明，GCG不仅是传统意义上的拮抗胰岛素的激素，而且GCG受体激活可协同GLP-1受体激动作用，通过减少食物摄入和增加能量消耗使体重进一步下降，同时可降低总胆固醇和三酰甘油水平，减少肝脏脂肪。GCG可通过肝脏GCG受体信号增加β氧化和抑制脂肪生成，从而减少脂肪酸合成。因此，GCG受体信号通路不仅能与肠促胰素的减重机制互补，而且是肝脏代谢的一个潜在靶点。多个GIP/GLP-1/GCG受体激动剂的临床研究目前正在积极开展中，其结果也值得期待。 四、展望 2型糖尿病患者的体重管理任重道远，为实现"控糖、减重"双重管理目标，多年来新药研发层出不穷。如前所述，开发多重靶点药物已然成为重要方向之一。除此之外，在临床实践中，也有研究者曾尝试使用不同作用机制药物的联合方案，如联合使用兼具减重效果的GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂。GLP-1受体激动剂具有抗氧化、抗炎和抗动脉粥样硬化的特性，而SGLT2抑制剂的心肾保护作用主要基于其血液动力学作用。GLP-1受体激动剂联合SGLT2抑制剂可以协同增效，更好地发挥降糖、减重和心肾保护等多重作用。考虑到临床联合用药的安全性、便捷性、提高患者依从性和疗效等角度，也期待未来药物的制剂发展能进一步完善，以及对肥胖联合方案精准适用人群进行深入探讨。此外，为了实现对2型糖尿病合并超重/肥胖患者长期、有效的体重管理，研发多靶点小分子药物、基于肠道微生物的疗法等，也是值得拓展的研究方向。 在临床实践中，也需要从患者个体化的角度思考：不同临床分型的患者，如伴有胰岛素抵抗或伴有胰岛功能减退的以增龄为主的2型糖尿病患者，在合并超重/肥胖时更适合何种治疗策略；2型糖尿病合并腹型肥胖或周围性肥胖的减重目标及手段应如何区别。相信未来随着这些问题的解决，将能够使2型糖尿病患者更广泛获益。 本文编辑：朱梅华