元朝灭亡后，草原上的蒙古人逐渐形成鞑靼、瓦剌两大集团。为防御他们南下，明朝重新修筑了长城。明中期，瓦剌和鞑靼不断威胁明朝北部边防，两次突破长城深入内地，包围北京。瓦剌还曾经在一次战役中俘虏了明英宗。1571年，鞑靼首领俺答汗与明朝订立和议，接受明朝册封。双方恢复并扩大贸易关系，直到明末基本上维持了和平局面。

藏族地区在明朝称为乌思藏。明廷封授给当地的僧俗首领法王、王等称号，并设立了宣慰司、元帅府等机构，委用藏族上层人士任职。

明朝前期，派人到东北招抚，在黑龙江流域设立了奴儿干都司，并广泛对东北地区女真部落首领封授官号。16、17世纪之交，女真建州部首领努尔哈赤逐渐统一女真各部。1616年，他在赫图阿拉称汗，国号金，并对明朝展开进攻。1636年，其子皇太极在盛京称帝，改国号为“大清”，并将女真族名改为满洲。后来，努尔哈赤和皇太极分别被尊为清太祖和清太宗。

在清朝崛起之际，明朝政治黑暗，天灾流行，农民起义蜂起，统治摇摇欲坠。1644年，农民军首领李自成在西安建立“大顺”政权，随即攻占北京，明思宗自缢，明朝灭亡。清朝摄政王多尔衮统军进入山海关，打败李自成，进占并迁都于北京。此后又经过20多年的激烈战斗，清军将农民军余部和南方的明朝残余势力逐一击败，确立了在全国的统治。