肝细胞癌（HCC）的风险因素中，包括2型糖尿病（T2DM）和肝硬化。不过有研究发现，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关的肝癌中，约有30%其实发生在肝脏细胞基质仍然“柔软”的肝硬化前期，而这部分患者也通常存在血糖控制问题。

为什么2型糖尿病和血糖会与肝癌扯上关系？

本周，来自斯坦福大学的科学团队在《自然》杂志发表论文，揭示了2型糖尿病如何将肝脏改造为适合癌细胞生长的乐园。

研究者发现，2型糖尿病特征性的细胞外基质（ECM）中积累的糖基化终产物（AGEs），会促进胶原结构的变化、增强ECM的黏弹性，这会通过激活YAP通路促进肝癌的发生。

另外还得提醒大家，这个AGE可并不只由疾病带来，高温烹饪的高油/糖/蛋白食物中AGE也比较丰富，平时吃东西要注意啦。

论文题图

研究者首先分析了2型糖尿病及NASH肝脏样本的机械特征，与健康人相比，2型糖尿病患者的肝AGEs水平明显较高，硬度相似，但具有较高的黏弹性。

这个黏弹性你可以想象一个面团，那种按一按有弹力又沾手的感觉。

研究者还给小鼠喂食了高AGE饮食（HiAD），相较正常饮食或高脂饮食小鼠，HiAD小鼠表现出显著的肝脏变性、胰岛素抵抗和更高的肝AGEs，肝脏黏弹性同样增加。

检测黏弹性的方法

为了从头研究高黏弹性的肝脏对肝癌发生的影响，研究者给小鼠递送了人MET突变的β-catenin，模拟肿瘤播种前的代谢/基质环境。

与对照组相比，HiAD小鼠会更早地生长出转化病灶，肿瘤生长速度也更快。如果使用抑制剂破坏AGE和胶原的交联，则能够减少肿瘤生长、提高小鼠的生存率。

HiAD会加速肝癌的发生

研究者通过二次谐波成像和双光子显微镜观察了人类和小鼠肝脏样本中的胶原网络，发现AGE交联胶原后，胶原网络的互联性降低了，胶原纤维长度变短、异质性增大，使得组织的黏弹性升高。

那么这又为什么会成为肝癌的温床呢？

研究者对肝脏组织进行了RNA测序和生物信息学分析，发现HiAD小鼠肝脏中，YAP/TAZ调控基因富集。组织的黏弹性增加本身就足以激活该通路和细胞增殖。进一步的机制探索发现，粘弹性会通过整合素β1-TNS1-YAP这一条分子通路促进肝癌的发生。

研究者提出了一个很重要的观点。目前的肝癌筛查主要针对肝硬化人群，但是这项研究发现，高黏弹性与肝癌的关系同样紧密，尤其是对2型糖尿病患者而言，肝癌普遍发生在没有肝硬化的情况下。

针对这一现状，研究者认为，指南应当增加2型糖尿病患者肝癌筛查的指导建议，特别是2型糖尿病并不只是肝癌一种癌症的风险因素。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06991-9

[2]https://www.miragenews.com/stanford-study-proposes-new-screening-1166131/

本文作者丨代丝雨

原载：奇点网

原标题：《自然》：科学家首次发现，肝脏黏弹性增加是2型糖尿病促肝癌的关键原因丨科学大发现