作者：李雅琪, 李心翔
文章来源：中华胃肠外科杂志, 2024, 27(5)
摘要
近年来，早发性结直肠癌（EOCRC）的发病率持续上升，但其发病机制尚不清楚。EOCRC的临床特征和分子病理学特征不同于晚发性结直肠癌，但目前两者治疗并无差别，尚缺乏关于EOCRC针对性的筛查及诊治指南。本文总结了EOCRC患者的流行病学特点、危险因素、临床特征、分子病理特征、发生发展机制及预防筛查策略的研究进展，以期为EOCRC的诊治提供理论依据。
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均较高。根据诊断年龄，CRC分为早发性结直肠癌（early-onset colorectal cancer，EOCRC）和晚发性结直肠癌（late-onset colorectal cancer，LOCRC）。指南对EOCRC的年龄范围没有明确的定义，目前的研究普遍将<50岁以前发病的CRC定义为EOCRC，将≥50岁发病者定义为LOCRC。随着早诊早筛策略的开展及治疗手段的进步，高收入国家的CRC发病率稳步下降。但其EOCRC的发病率年均增长仍高达2%~4%，占所有新发病例的10%~12%，死亡率年均增长1.3%。我国CRC的发病率居恶性肿瘤第3位，死亡率居第5位；且整体发病率以年均3.11%的速度增长，其中EOCRC的发病率亦以年均3.06%的速度增长。本文将对EOCRC患者的流行病学特点、危险因素、临床特征、分子病理特征、发生发展机制及预防筛查策略的研究进展进行综述，以期为EOCRC患者的诊治提供参考。一、流行病学及危险因素
在美国，自1998—2015年，EOCRC的年龄标准化发病率从7.9/10万升高至12.9/10万，增长率高达63%。在澳大利亚、加拿大以及韩国等发达国家中，EOCRC的发病率也有稳步上升的趋势。EOCRC的增长以直肠癌及左半结肠癌为主。2010年，EOCRC分别占全年龄段结肠癌和直肠癌的4.8%和9.5%。据估计，至2030年，EOCRC将分别占全年龄段结肠癌及直肠癌的10.9%和22.9%，提示，超过1/10的结肠癌及接近1/4的直肠癌将发生在<50岁的患者中。美国EOCRC的发生有明显的地域差异及种族差异；非西班牙裔白人的发病率明显增加，而黑人的发病率则持续较高。我国EOCRC的发病率也不容乐观。自1990—2019年，EOCRC的年龄标准化发病率从3.6/10万升高至12.1/10万。一项对2004—2009年我国20~39岁青年CRC的研究发现，我国城市EOCRC的发病率平均增长速度为3%，而农村EOCRC的发病率逐年降低，我国EOCRC存在城乡差异。
EOCRC的发病受多种因素的影响，主要包括遗传因素及环境因素。EOCRC患者中，约30%的患者至少有一个一级亲属有CRC家族史，15%~20%存在遗传性CRC综合征背景，其中约10%为林奇综合征，3%为家族性腺瘤性息肉病，5%的患者存在其他已知的致病性生殖系基因突变，如MUTYH、SMAD4、BRCA1/2、ATM及PALB2等，大多具有典型表型，可通过胚系突变检测辅助诊断，其发病机制研究多已明确阐明。散发性EOCRC遗传因素的相关研究尚少。目前认为，其可能与多种罕见的不同外显率基因突变累积效应有关。多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）已被证实可预测EOCRC的发生风险；与环境风险评分相结合可进一步提高其预测效能，可用于筛选青年人进行个体化筛查。然而，目前纳入PRS的基因筛选自全年龄段的CRC患者的全基因组测序结果，仍需要针对EOCRC的大型全基因组相关研究以及基因－环境相互作用的分析，来探索EOCRC特异性的PRS。
与全年龄段CRC相关的环境危险因素包括肥胖、吸烟、酒精、红肉或加工肉、饮食、体力活动和慢性疾病（如糖尿病）等。仅有少数研究探索了其对EOCRC的影响。“出生队列”效应反映了环境风险因素随着时间变化对不同年代出生的人的影响，提示早期暴露因素可能会增加EOCRC的风险，比如肥胖。若在生长发育的脆弱窗口期（如出生体质量或儿童肥胖）检查出肥胖可能是EOCRC发生更高危的因素。自20世纪60年代以来，儿童肥胖发生率增加2倍以上，出生时体质量过轻（<2 kg）或过重（>4 kg）、儿童期和（或）青春期的高体质指数（body mass index，BMI）会增加CRC的风险。成年期的体质量增加及腹部脂肪堆积与CRC的高风险相关；而18岁时高BMI以及青春期以来的体质量增加与EOCRC的高风险相关。此外，患有高血压、高脂血症、高血糖和2型糖尿病等代谢综合征相关疾病亦可增加EOCRC的风险。
近几十年来，人们的饮食结构逐渐发生改变，红肉、加工肉类、精制谷物和高糖饮料的摄入明显增加。西方化的饮食结构在EOCRC的高危因素中排名首位。研究表明，西方化的饮食结构增加了早发结直肠进展期腺瘤的风险，主要发生部位在远端结肠及直肠。与精制谷物相比，全麦谷物饮食是CRC发生的保护性因素，但果蔬对CRC发生的保护作用较弱且并不确切。青年人及年轻人对高糖饮料的摄入量最高。研究表明，对比每周仅摄入1杯及以下高糖饮料的成年女性，每天摄入2杯及以上高糖饮料的成年女性患EOCRC的风险提高2倍；13~18岁人群每天的高糖饮料摄入量每增加1杯，其EOCRC的发病率增加32%。
生活习惯的改变也是影响EOCRC发生的重要因素。体力活动增加可降低CRC的风险。久坐行为则与EOCRC的风险增加有关。吸烟是EOCRC的独立风险因素，每天饮酒2杯及以上可使EOCRC的风险增加1.6～3.6倍。此外，还有许多对肠道菌群造成影响的风险因素可能与EOCRC有关，包括抗生素使用的增加、牙周疾病、孕期母体因素、阴道分娩或剖宫产、母乳喂养等。但其机制仍需要进一步探究。
二、临床表现和诊治原则及预后
EOCRC与LOCRC的临床特征存在差异。因EOCRC患者不常规进行肠癌筛查，故大多数EOCRC患者就诊时已有临床症状，最常见的临床症状为便血（38%）、腹痛（33%）及排便习惯改变（20%）。EOCRC多见于男性，更好发于直肠（42%），其次为左半结肠（31%）和右半结肠（27%）；而LOCRC发生在直肠、左半结肠及右半结肠的比例更为均匀，分别为34%、32%和34%。因起病隐匿及疾病意识的欠缺，61.8%的EOCRC在确诊时已发展为Ⅲ期或Ⅳ期，25.3%确诊时已发生远处转移。此外，EOCRC合并进展期腺瘤的发生率是LOCRC的3倍；合并多原发CRC及异时性第二原发CRC的比例也较LOCRC明显增高。因此，EOCRC患者术前需予以肠镜充分评估，术后需要定期复查肠镜。
目前，国内外并无针对EOCRC的诊疗指南。EOCRC患者功能状态好，合并症较少，不良反应较小，因此较分期相同的LOCRC患者，临床医生倾向给予EOCRC患者更积极的外科手术和放化疗，但其是否使EOCRC患者的生存获得增益尚无定论。一项大样本的观察性研究显示，EOCRC在实施根治性手术的各个分期结肠癌患者中，接受辅助化疗的比例都明显高于LOCRC，以Ⅱ期患者最为显著。在高危Ⅱ期结肠癌中，EOCRC及LOCRC接受辅助治疗患者的比例分别为62.6%和29.5%，而在低危Ⅱ期结肠癌中，该比例分别为50.5%和19.1%，甚至有5.7%的Ⅰ期EOCRC患者接受辅助化疗，且在各个分期接受辅助化疗的患者中，EOCRC接受联合化疗的比例更高，强度更大。然而，EOCRC患者接受的高强度预防性治疗与其生存获益并不匹配。在Ⅱ期患者中，EOCRC与LOCRC患者的生存差异无统计学意义，而在Ⅲ期及Ⅳ期中，EOCRC患者的生存也仅有微弱优势。另一项前瞻性多中心的研究分析表明，转移性EOCRC患者与转移性LOCRC患者的无病生存期及总生存期的差异均无统计学意义，其中年龄<35岁的转移性EOCRC患者的总生存期有较差的趋势，但差异无统计学意义。
★
★
早发性结直肠癌的诊治进展
