抑郁症是一种重要精神疾病，严重影响着人类健康，给社会和家庭带来了巨大的经济和精神负担。2000年临床上意外发现：麻醉剂氯胺酮在低剂量下具有快速且长效的抗抑郁作用1，被认为是“近半个世纪以来，在临床精神病学领域最重要的发现”。因此理解氯胺酮抗抑郁的机理将提示抑郁症发生的核心脑机制，并为发现抗抑郁药物新靶点及研发高效、无毒的新型抗抑郁药物提供科学依据。
继2018年两篇背靠背《Nature》长文揭示氯胺酮快速抗抑郁机制后2,3，2023年10月18日，浙江大学脑科学与脑医学学院、双脑中心胡海岚教授团队再次在《Nature》杂志上发表题为“Sustained Antidepressant Effect of Ketamine through NMDAR Trapping in the LHb”的研究论文。该研究工作在前期快速抗抑郁作用机制的基础之上，进一步回答了氯胺酮长时程抗抑郁的作用机制。这一研究成果完善了团队先前提出的以外侧缰核为核心的氯胺酮抗抑郁作用脑机制，形成了更为全面完整的理论体系，为优化氯胺酮的临床用药策略，开发新型用药方案提供了理论指导。
2018年2月15日，浙江大学胡海岚等研究组在Nature 发表了2篇背靠背地研究论文，题目分别为“Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression”及“Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression”，这俩篇研究论文揭示了在大脑外侧缰核中的神经元活动，由星形胶质细胞调节，促使啮齿类动物出现抑郁样行为：推进了人类对于抑郁症发病机制的进一步深入理解，同时这一发现可能有助于我们进一步开发新的抑郁药物。
药物半衰期与抗抑郁时长的巨大鸿沟
近年来，由于新冠疫情的影响，抑郁症患病人数呈现明显上升趋势。传统的抗抑郁药物存在用药周期长、起效慢、仅部分患者获益等问题，提示了这些药物可能只是在间接发挥作用，并未触及抑郁症真正的“核心机制”。氯胺酮可以在1小时之内快速改善情绪，包括消除极端的自杀倾向，并且在70%以上难治性抑郁症患者中发挥作用。这种快速起效的特点为探究抑郁症发病的核心机制提供了一把宝贵的“钥匙”。
胡海岚团队前期的研究发现：大脑中响应负性情绪刺激，如失望、恐惧、压力应激等情绪的“反奖赏中心”— 外侧缰核，在抑郁情况下会切换到一种特殊的放电模式——簇状放电。这种簇状放电模式依赖于氯胺酮的靶点分子谷氨酸受体NMDAR2，因此氯胺酮给药后可以迅速阻断簇状放电，从而释放外侧缰核对多巴胺“奖赏中心”的抑制，产生快速抗抑郁作用。然而，氯胺酮半衰期与药效时程间存在巨大差异，其长效抗抑郁的神经机制并不清楚。
通常来说，药物的半衰期越长，药效也越持久。氯胺酮在小鼠中的半衰期是13分钟，在人体中的半衰期是3小时。与如此短暂的代谢半衰期相悖的是其抗抑郁效果，在小鼠中持续至少24小时,在抑郁症患者中维持一周左右。这种药物半衰期与药效时程间的巨大差异，不仅在生物学上是有趣的问题，并且有重要的临床意义。
氯胺酮长时程抗抑郁的分子机制——Trapping blockade
研究人员首先发现，在单次注射氯胺酮1小时后外侧缰核中约有80%的NMDAR电流被抑制；但意外的是在24小时，在脑内已检测不到药物的时间点，仍然有约50%的NMDAR电流被抑制。团队推测这可能是由于氯胺酮与NMDAR之间特殊的相互作用方式所导致的。氯胺酮是一类特殊的use-dependent trapping blocker （“活动依赖的陷入式阻断剂”）。它只会进入开放状态的NMDAR进行阻断，之后会滞留在NMDAR通道内以一定的速度解离。团队猜测，是否在体内条件下解离速度很慢，滞留的药物免于代谢酶的作用，从而长时程阻断通道，持续发挥抑制作用。
为了验证这一猜想，团队在外侧缰核脑片的电生理实验中，在洗脱氯胺酮后再次激活外侧缰核神经元使NMDAR开放，使得原本结合在NMDAR上的氯胺酮分子被解离，继而发现氯胺酮对NMDAR电流的持续抑制基本消失。
基于氯胺酮Tapping机制的用药新策略
从以上体外实验中得到启发，研究团队接下来尝试了利用氯胺酮与NMDAR之间特殊的trapping作用模式，在体内去调控氯胺酮的有效时长。
在抑郁状态下，外侧缰核神经元持续激活，神经元上的谷氨酸受体会处于持续打开的状态。在这个打开的状态下，根据物化动态平衡方程，当环境中氯胺酮的浓度远高于两者的解离常数Kd时，它们倾向于结合；而当环境中氯胺酮浓度远低于解离常数Kd时，两者倾向于解离。由此，研究人员通过操纵外侧缰核神经元活动撬动了调控氯胺酮抗抑郁时长的“杠杆”。他们在注射氯胺酮1小时之后（脑内氯胺酮浓度较低时），通过光遗传激活外侧缰核神经元，打开NMDAR促进氯胺酮的解离，发现24小时后氯胺酮对NMDAR的持续抑制作用消失。而反过来，当他们把激活外侧缰核的时间调整到刚刚注射完氯胺酮之后（脑内氯胺酮浓度仍然很高时），发现抗抑郁时间得到了有效的延长。
图：操纵外侧缰核神经元活动双向调控氯胺酮抗抑郁时长
研究过程中，团队还比较了另一种谷氨酸受体阻断剂美金刚（Memantine）的疗效，发现虽然美金刚有类似于氯胺酮的阻断机制和亲和力，但由于它的解离速度（off-rate）更快，只有短暂的抗抑郁效果。这一结果也从某种程度上解释了困扰当前领域的一个难题：为什么很多其他的NMDAR抑制剂在临床上没有类似于氯胺酮的抗抑郁疗效。
这项基于药代动力学和药效学的研究揭示了氯胺酮独特的药化特征，不但为临床上实现更低剂量用药、更持久疗效提供了理论指导，也将对新型抗抑郁药物的改造提供方向和依据。
浙江大学医学院脑科学与脑医学学院/教育部脑与脑机融合前沿科学中心/脑机智能全国重点实验室/良渚实验室/新基石研究员胡海岚教授是本文的通讯作者，博士生马爽爽与博士后陈敏为共同第一作者。此外，华盛顿大学教授Christopher J. Lingle、浙江大学副教授杨艳、博士后姜易昊、博士生王俊盈、本科生王诗琦、团队前成员崔一卉研究员、李硕博士、吴佐杭等也在其中做出了重要贡献。本研究还得到了浙江大学段树民教授、李浩洪教授、马欢教授、张岩教授的大力支持。李启靖教授、裴钢教授、王路阳教授、张春雷博士、Carlos A. Zarate教授、陈伟教授、平渊教授、竺淑佳教授和吴承翰研究员为本研究提供了宝贵的指导和建议。该研究主要受科技创新2030重大项目、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划、上海高等研究院繁星科学基金、新基石科学基金等项目的资助。
胡海岚实验室近年来在社会竞争 (Science 2011, 2017; Neuron 2022; Cell 2023)和抑郁症机制（Science 2013；Nature 2018a,2018b；Nature 2023)的研究中取得了一系列优秀的成果。实验室目前有多个方向的课题正在展开，诚招相关专业的特聘研究员、博士后和研究助理。
参考文献：
1.Berman, R. M. et al. Antidepressant Effects of Ketamine in Depressed Patients. Biol Psychiat 47, 351-354 (2000).
2.Yang, Y. et al. Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature 554, 317-322, doi:10.1038/nature25509 (2018).
3.Cui, Y. et al. Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature 554, 323-327, doi:10.1038/nature25752 (2018).
