贞观十年（636年）六月二十一日，年仅36岁的长孙皇后在立政殿病逝。
就在病逝前几天，长孙皇后趁着精气神不错，和唐太宗李世民做最后的诀别，着重说了四件事：
其一，当时宰相房玄龄因事被李世民遣送回家，已经很久不上朝了，长孙皇后一直挂心这件事，她知道房玄龄侍奉李世民多年，一直小心谨慎，朝中机密未曾泄露分毫，如果没有犯大的错误的话，她希望李世民不要弃房玄龄不用。
其二，抑制外戚，李世民登基后，爱屋及乌，一直对长孙皇后的娘家很看重，先不说长孙无忌这个开国功臣，就是长孙皇后的其他娘家人，都得到了重用，有些德不配位，并非好事。
长孙皇后希望李世民不要将他们放在很重要的位置上，能以外戚身份定期朝见皇上就已经足够了。
其三，长孙皇后希望薄葬，因山为坟，器用瓦木即可。
其四，劝谏李世民亲君子，远小人，纳忠谏，屏谗言，省劳役，止游猎。
其五，不必让子女前来探视，每次子女前来看望她，大家都免不了哭一场，她也跟着难受，反正她的日子已经所剩无几了，就没必要让大家都跟着难受了，不如不见。
从这些可以看出，即便是在生命的最后一刻，长孙皇后也在尽一个皇后的职责，所思所想都是为李世民、子女和家族着想，而她自己，早已看淡生死，对于即将到来的死亡并不畏惧，实际上她早就做好了死亡的准备。
因为说完以上几件事后，她又费力取出藏在衣带中的毒药递给李世民，然后说：
“妾于陛下不豫之日，誓以死从乘舆，不能当吕后之地耳。”
李世民不是开国皇帝胜似开国皇帝，先不说隋朝时期李世民参与的战争，只说从617年晋阳起兵开始，一直到621年王世充和窦建德都被解决，期间整整四年时间，李世民不是在战场上就是在奔赴战场的路上。
即便彼时的李世民只有20岁左右，正是风华正茂的年纪，但长期征战沙场让李世民浑身是伤，身体早早就出现了问题，更不用说李世民身上似乎还有家族的一种遗传病，即风疾，所以别看李世民登基的时候只有29岁，但身体已经不太好了。
贞观年间，李世民身患多病疾病，而且多年没有痊愈，有一次病的厉害，长孙皇后精心伺候在病床前，常常白天黑夜不离李世民身边，衣不解带的照顾着李世民。
那个时候长孙皇后甚至已经做好了李世民随时会病逝的准备，她特意购买了毒药，就藏在自己的衣带中，自言自语说：“皇上如果有什么不测，我也不可能独活。”
这件事是瞒着李世民的，因为在李世民眼中，长孙皇后永远是温柔而坚定的，仿佛有她在，他的病很快就会好。
在李世民面前，长孙皇后并不曾露出丝毫的哀怨，也没有同李世民谈论过死亡的问题，只一个人暗暗做了同生共死的誓言。
其实长孙皇后本身也有病，是气疾，有人说是哮喘病，也有人说是与心脑血管方面的疾病，如果情绪波动过大，或者过度劳累都可能加重病情。
很明显，这种病放在皇室，尽管有最好的大夫和药物，但想不加重病情也很难，毕竟皇家生活都是惊心动魄的，尽管贞观年间的皇宫，相对来说比较平静，但依旧有很多事情可能引起情绪波动过大，皇后可不是那么好当的。
比如贞观八年（634年），长孙皇后和李世民巡幸九成宫，李世民的姐夫柴绍负责护卫李世民的安全问题，有一天深夜，柴绍等人有急事禀报，显然是出现了很危险的情况，李世民立刻穿上甲胄走出房间询问发生了什么事情。
长孙皇后拖着病体也跟着出来，当时李世民本来不让长孙皇后出来，毕竟情势不明，而且长孙皇后还有病在身，但长孙皇后不肯，还是跟着出来了，身边的人试图劝阻她，但她却说：“上既震惊，吾何心自安！”
长孙皇后从来不是一个只默默站在李世民身后的女人，她是可以和李世民并肩作战的女人。
她13岁嫁给李世民，从此就是不离不弃，武德年间，李世民常年征战在外，长孙皇后就在京中尽力周旋，维系李渊和李世民之间的父子情，与李渊的妃子打好关系。
后来李世民发动玄武门之变，长孙皇后也没有躲在秦王府只等着事成，《旧唐书》记载：“及难作，太宗在玄武门，方引将士入宫授甲，后亲慰勉之，左右莫不感激。”
她和他并肩作战，一起站在了大唐权力的巅峰，他为帝，她为后，他们并肩而行，所以九成宫有变，长孙皇后即便有病，也抱病和李世民共进退，但也因着这件事，长孙皇后的病情加重。
后面病情反反复复，李世民为长孙皇后的病情做了很多努力，但似乎收效甚微，长孙皇后的病情还是时好时坏，一直不曾真的痊愈，直到636年，长孙皇后的病情越来越重，已经到了药石无医的地步了，不管是李世民还是长孙皇后都知道属于她的时间已经不多了。
病重之际，长孙皇后终于将毒药的秘密说与李世民听：臣妾在陛下有病的日子里，曾发誓和陛下共生死，绝不会做吕后。
吕后的故事大家都不陌生，她是汉王朝的第一位皇后，是汉高祖刘邦的皇后，在刘邦死后临朝称制数年，不仅把刘邦大部分的儿子都折腾死了，包括吕后自己所生的汉惠帝刘盈也不例外，更是让吕氏家族把持朝政，差点让刘汉王朝换了吕姓。
长孙皇后不愿意做吕后那样的人，她从不干涉朝政，也没想过在李世民死后把持朝政，她想的是尽己所能让李世民成为一代明君。
倘若李世民真的在她前面不行了，她也不会独活，而是发誓跟着他一起走，她就是这样一位世所公认的一代贤后。
长孙皇后做好了和李世民共生死的准备，不曾想，她竟然走在了李世民前面，636年夏六月，长孙皇后病逝，李世民很是悲痛，自称失去良佐。
长孙皇后死后，李世民常常思念她，以至于在皇宫后苑修建了一个观望台，专门用来观望长孙皇后所在的昭陵，这份深情实在是难得。
李世民对长孙皇后的深情从来都是落在实处的，并非说说而已，不管是在长孙皇后生前还是死后，李世民同来都是深爱着她，这种深爱一直持续到李世民病逝。
