作者：张静

单位：复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 张静. 慢性阻塞性肺疾病患者肺曲霉病诊断和评估中的几个问题 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(7) : 601-603. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240514-00256.

摘要

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者合并肺曲霉病包括侵袭性肺曲霉病（IPA）、慢性空洞性肺曲霉病、变应性支气管肺曲霉病等多种表现形式。准确诊断对于制定个体化治疗方案非常重要。关键包括：重视IPA危险因素的综合评估，加强重症患者的监测；了解不同形式肺曲霉病的临床表现和影像学特点，重视支气管镜检查；尽可能获得病原学证据；鉴别感染与定植，避免过度诊断；警惕合并曲霉致敏。在治疗和疾病长期管理中，应根据病情动态调整糖皮质激素和抗真菌药物的使用。

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种以渐进性呼吸困难、咳嗽、咳痰为特征的慢性疾病，病程中可发生急性加重，表现为上述临床症状在短时间内的恶化而需要额外治疗［1］。曲霉孢子通过吸入途径进入慢阻肺患者下呼吸道后，基于机体免疫状态和支气管-肺结构损害可以表现为急性侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）、亚急性侵袭性曲霉病（subacute invasive aspergillosis，SAIA）、慢性空洞性肺曲霉病（chronic cavitary pulmonary aspergillosis，CCPA）、肺曲霉球、变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）等多种形式［2］，其临床识别和疾病评估对于个体化治疗方案的制定尤为重要。

一、慢阻肺患者IPA的早期和准确诊断

慢阻肺患者中IPA的发病率逐年上升，慢阻肺已被认为是IPA的重要易感因素。然而，有研究显示慢阻肺患者从IPA症状出现到诊断平均延误8.5 d［3］，这与患者本身具有的慢性持续性呼吸道症状掩盖了IPA症状、慢阻肺急性加重期糖皮质激素的使用导致发热减少、血半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）试验敏感度较低、合并呼吸衰竭的慢阻肺患者侵入性采样技术应用受限等因素有关。另一方面，将曲霉定植误判为感染则可能导致IPA的过度诊断。如何在慢阻肺患者中做好IPA的早期和准确诊断是临床实践中的重大挑战。1. 重视IPA危险因素的综合评估：糖皮质激素的使用、气流阻塞严重程度、营养不良、流感等呼吸道病毒感染后状态（特别是重症感染）等均是IPA的危险因素。危险因素越多，发生IPA的风险越高。国内学者建立了住院慢阻肺急性加重患者的IPA预测模型，包括过去3个月使用口服或静脉用糖皮质激素（泼尼松相当剂量）≥265 mg、3~4级气流阻塞、过去1个月内使用广谱抗菌药物10 d以上、血清白蛋白<30 g/L等4项因素，权重依次降低，可资参考［4］。另外，一项回顾性研究分析了86例下呼吸道标本曲霉培养阳性慢阻肺患者的IPA发生率，结果显示ICU慢阻肺患者合并IPA的发生率高达66.7%（24/36），而普通病房为20%（10/50），显示重症慢阻肺患者罹患IPA的风险显著升高，因此有必要对ICU慢阻肺患者常规开展IPA监测［5］。2. 加深对慢阻肺伴IPA疾病形式的认识：慢阻肺患者发生IPA多以气道侵袭性肺曲霉病为主要形式，而表现为血管侵袭性肺曲霉病少见，这是与粒细胞缺乏患者IPA的主要区别。在粒细胞缺乏患者，曲霉在肺部大量繁殖、侵入及播散，病理上可见大量菌丝生长并侵入血管壁、肺中小动脉栓塞、出血性梗死和坏死，相应地患者出现咯血症状，影像学上表现为晕轮征、楔形实变和空气新月征。而慢阻肺患者发生IPA时，病理上多表现为中性粒细胞浸润和肉芽肿反应，血管壁破坏少见；相应地，咯血较少见，在影像学上晕轮征、新月征较少见。国内一项回顾性研究分析了20例发生气道侵袭性肺曲霉病的重症慢阻肺患者的影像学表现，以非特异性的斑片影最为多见（76.2%），多发结节为33.3%，而晕轮征、楔形实变、空气新月征分别只有19%、19%和28.5%；沿气道分布的多发结节具有一定特异性，其诊断特异度达到了92.5%［6］。如曲霉感染仅累及大中气道，影像上可能仅显示气管支气管黏膜增厚粗糙。因此，如果慢阻肺患者出现与影像学表现不匹配的呼吸困难、喘息（特别是当抗菌治疗失败或好转后再加重、糖皮质激素治疗难以缓解）时应警惕IPA的可能性，及时进行支气管镜检查不仅能直接观察黏膜溃疡、假膜等病变，也可采集下呼吸道标本进行曲霉相关检查，有助于早期明确诊断。具有肺大疱等结构异常并长期吸入或间断口服糖皮质激素的慢阻肺患者多表现为SAIA，部分由CCPA进展转化而来，此时影像学上表现为多发空洞伴周围实变，空洞内可见球样结构，相对于细菌性肺炎、病毒性肺炎有特异性，应积极开展曲霉相关检查。3. 尽可能取得病原微生物证据：慢阻肺患者伴肺曲霉病的表现形式复杂，病程以亚急性或慢性为多，治疗上涉及抗真菌治疗和糖皮质激素应用的权衡，且部分IPA患者抗真菌治疗后短期内病灶可无明显吸收甚至有增大，因此对于大部分慢阻肺患者，应结合临床和影像学特点，依据微生物学检测结果实施诊断驱动治疗［2］。在重症患者，或经初步病原学检查未能获得曲霉感染依据但仍高度怀疑IPA的患者，在启动经验性抗真菌治疗的同时，应积极开展病原学诊断，包括合格下呼吸道标本的涂片、培养、分子诊断、GM试验等，从而为后续的抗真菌治疗提供更坚实的依据。直接涂片镜检有助于快速提供真菌感染依据，对于危重症患者的早期诊断、改善预后尤为重要。GM试验是诊断IPA的重要手段，慢阻肺患者发生IPA时血GM试验阳性率较低，这和真菌负荷低以及侵入血管壁少有关，支气管肺泡灌洗液GM检测比血GM试验更敏感。有研究提示连续两次支气管肺泡灌洗液GM检测阳性对于IPA诊断的敏感度和特异度分别达到88.6%和88.0%［7］，对于建立了人工气道的患者可考虑多次检测以提高诊断效力。曲霉特异性IgG可用于辅助诊断曲霉感染，特别是SAIA患者。PCR检测已被认可为IPA的诊断依据，其灵敏度、特异度均高于mNGS［8］。4. 注意感染与定植的鉴别：慢阻肺患者上皮细胞屏障功能受损、局部黏液高分泌，加之抗菌药物和（或）糖皮质激素的使用，这些因素导致曲霉更易于在下呼吸道定植。随着分子诊断技术的广泛应用，慢阻肺患者下呼吸道标本曲霉检出率有所上升，这时有必要鉴别定植与感染，避免IPA的过度诊断。在糖皮质激素、抗菌药物治疗无效的慢阻肺急性加重患者，或影像学上出现相对特异改变符合IPA表现的患者，提示曲霉感染。反复下呼吸道标本培养阳性对诊断曲霉感染的提示意义更大。欧洲癌症研究治疗组织真菌研究组指出，应用PCR诊断IPA需符合血标本（血浆、血清或全血）2次或多次以上连续检测阳性，或BALF标本2次或多次重复检测阳性，或血标本至少1次检测阳性且BALF至少1次检测阳性［9］。

二、警惕慢阻肺患者合并曲霉致敏

约20%~40%的慢阻肺患者合并Th2型气道炎症反应，合并真菌致敏并不少见，如患者表现为难以控制的喘息、或口服糖皮质激素依赖、或肺功能快速下降时，应注意曲霉致敏的排查。临床表现结合曲霉特异性IgE阳性、皮肤点刺或皮内试验阳性，以及培养或镜检阳性，可诊断为致敏性真菌气道疾病，给予2~4周抗真菌治疗有助于改善病情、减少激素用量［10］。

三、基于疾病评估和动态随访，合理使用糖皮质激素和抗真菌药物

慢阻肺的异质性之于肺曲霉病体现在以下方面：（1）机体对曲霉的应答以及临床上表现为感染抑或定植抑或致敏取决于患者的免疫状态、气道上皮屏障受损程度，以及局部有无空腔、支气管扩张等肺结构改变。（2）根据气道上皮-肺结构破坏、糖皮质激素的给药途径和剂量以及其他侵袭性感染危险因素的存在情况，曲霉感染可表现为IPA或CPA。（3）随着气道炎症类型的不同，部分患者可表现为致敏甚至ABPA。（4）感染和致敏可以互相转化，也有共存的可能。例如，合并曲霉致敏患者随着糖皮质激素疗程过长而继发侵袭性感染、合并CPA患者在短期内反复使用口服或静脉糖皮质激素继发IPA/SAIA、感染和致敏共存的患者喘息难以控制等。（5）急性加重高风险且血嗜酸性粒细胞升高的慢阻肺患者是长期吸入糖皮质激素联合支气管舒张剂的获益人群，而以喘息加重为主要表现的急性加重患者口服或静脉使用糖皮质激素也是必要的。因此，慢阻肺合并肺曲霉病的抗真菌药物和（或）糖皮质激素的剂量、疗程并无定规；应充分分析患者的病理、病理生理和临床特征，重视病原微生物诊断及免疫状态评估，在此基础上制定个体化治疗方案，做好疾病的长期管理。

参考文献（略）