HPV疫苗已经被加拿大政府纳入免疫规划供青少年免费接种，但是加拿大13省或地区的接种时间安排上略有差异，本文将对加拿大HPV疫苗接种程序进行简要讲解和分析，通过本文的阅读可进一步了解HPV疫苗及HPV导致的相关疾病。
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疾病描述
人乳头瘤病毒 (HPV) 是感染上皮的小型双链 DNA 病毒，已经确定了 100 多种 HPV 基因型，包括影响人类肛门生殖器区域的大约 40 种基因型。这些 HPV 基因型被归类为低风险的致癌（例如，6 和 11 型）或高风险的致癌（例如，16、18、31、33、45、52、58 型），基于它们是否与肛门生殖器癌症有关。
人乳头瘤病毒 (HPV) 感染是最常见的性传播感染，大多数 HPV 感染发生时没有症状，无需治疗即可痊愈。如果不进行免疫接种，大多数性活跃的加拿大人会在某个时候感染无症状的 HPV。16、18、31、33、45、52、58 等高危型 HPV 可导致宫颈癌和肛门生殖器癌，以及某些头颈部癌症。低风险的 6 型和 11 型 HPV 以及其他病毒会导致生殖器疣。
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风险因素
HPV 感染通过直接上皮（皮肤或粘膜）与上皮接触进行性传播，并垂直传播给在母体生殖道中暴露于病毒的婴儿。
在女性中，HPV 感染的危险因素包括：性伴侣的数量、以前的性传播感染史、性虐待史、第一次性交的年龄、终生性伴侣的数量、烟草或大麻的使用、免疫抑制和 HIV 感染。
与男性感染 HPV 风险增加相关的最一致因素是终生性伴侣数量、安全套使用不一致以及男男性行为者 (MSM)。MSM 患肛门癌的可能性是异性恋男性的 20 倍。HIV 阳性 MSM 的肛门癌发病率高于女性的宫颈癌发病率，即使在宫颈癌发病率最高的国家也是如此。HPV 感染和阴茎癌的较低发生率与包皮环切术有关。
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全球疾病流行病学
大多数 HPV 感染是无症状的、自限性的，无需治疗即可在 24 个月内消退。感染给定的 HPV 类型不会降低被其他 HPV 类型感染的可能性，并且确实会发生合并感染。持续感染高危型 HPV 是宫颈癌的主要原因，也与阴茎癌、肛门癌、外阴癌、阴道癌、口腔癌和口咽癌有关。感染低风险 HPV 类型可导致非癌性病变，例如生殖器疣。HPV 感染可以在分娩前和分娩过程中传染给胎儿。因此，新生儿可能会出现复发性呼吸道乳头状瘤病，这种病的发病率很高，在某些情况下可能是致命的。
女性：全球女性的 HPV 流行率估计为 2% 至 44%。HPV 感染的最高风险是在第一次性经历的 5 到 10 年内。在 25 岁以下的女性中，高危型 HPV 型占主导地位，而在 55 岁以上的女性中，低危型和无特征型 HPV 型最常见。
男性：一项对研究的系统评价确定 1.3% 至 72.9% 的 HPV 患病率估计值，其中 56% 的研究报告男性患病率为 20% 或更高。HPV 16 型一直是最常见的 HPV 类型之一。在男性中，未发现年龄与 HPV 流行率、发病率或感染持续时间之间存在显着关联。
HPV 相关癌症：在全球范围内，两性 HPV 相关癌症的总负担估计占所有癌症的 5.2%。宫颈癌是全球第三大最常见的癌症，也是全球女性癌症死亡的第四大原因。几乎所有宫颈癌都与高危型 HPV 相关，其中 16 型和 18 型导致约 70% 的宫颈癌，而 31、33、45、52 和 58 型 HPV 约占宫颈癌的 15-19%。大约 43% 的阴道癌和 15% 的外阴癌存在 HPV 16 型和 18 型感染，而大约 24% 的阴道癌和 2.5% 的外阴癌被归因于 HPV 31、33、45、52 和58。在影响男性的癌症中，据估计，HPV 感染与 80% 至 90% 的肛门癌和 40% 至 65% 的阴茎癌有关。发展中国家的口咽癌一直在增加，在北美和西欧，多达 70% 的新口咽病例归因于 HPV。在 HPV 相关癌症中，大约 90% 的肛门癌、60% 的阴茎癌和 90% 的口腔癌和口咽癌可归因于 16 和 18 型 HPV。
生殖器疣：在英国，生殖器疣的患病率估计为每 10 万人中 130 人。美国的估计数字略高，每 10 万人中有 150 到 205 人。在超过 90% 的病例中，生殖器疣与 6 型和 11 型 HPV 相关，20% 至 50% 的病例同时感染高危型 HPV。
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加拿大疾病流行病学
全国估计所有 HPV 类型的 HPV 感染终生累积发病率超过 70%，这使得 HPV 成为最常见的性传播感染，在 20 至 24 岁的人群中发现的患病率最高。
女性：一项针对加拿大 13 至 86 岁女性人群样本的研究估计，女性的总体 HPV 患病率为 16.8%。HPV 6、11、16 和 18 型的患病率分别为 4.0%、0.2%、10.7% 和 3.5%。HPV 阳性在 20 岁以下的女性中最为普遍，并且在 60 岁之前呈显着下降趋势。
男性：在加拿大发表的男性 HPV 流行率或发病率研究很少。对男性 HPV 感染的估计主要基于选定人群的流行率和发病率研究，其中许多可能由于多个性伴侣而偏向于更高的感染率。一项加拿大研究报告称，在性传播感染诊所的异性恋男性人群中，任何 HPV 类型的患病率为 70%，年龄范围为 16 至 69 岁（中位年龄为 29 岁）。
HPV 相关癌症：2011 年，宫颈癌的发病率估计为每 10 万人中有 7 例。宫颈癌是加拿大所有年龄段女性中第 13 位最常见的癌症，在 20 至 44 岁的女性中排名第三。每年约有 1300 例宫颈癌病例和 350 例与宫颈癌相关的死亡病例。在加拿大，HPV 感染对癌症的归因估计与国际上观察到的相似。
生殖器疣：加拿大的研究报告说，男性生殖器疣的发病率为每 10 万人中 131 至 154 人，女性每 10 万人中 120 至 121 人。患病率估计为每 10 万人 146.4 至 148.0。男性的患病率和发病率始终高于女性，女性的发病率在 20 至 24 岁之间达到峰值，男性在 25 至 29 岁之间达到峰值。
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HPV疫苗接种程序
目前在加拿大可以接种到葛兰素史克的二价HPV疫苗（HPV2）和默沙东的四价疫苗（HPV4）和九价HPV疫苗（HPV9），其中四价和九价HPV疫苗接种对象为9~45周岁人群，而二价HPV疫苗仅限于女性接种。
对于9~14周岁人群：HPV2疫苗（仅限女性）应在第0个月和第6个月接种，HPV4疫苗应在第0个月和第6个月接种，而HPV9疫苗则是在第0个月和第12个月时接种。
对于15~45周岁人群：HPV2疫苗（仅限女性）应在第0、1 和 6月接种；要么HPV4疫苗或HPV9疫苗应在第0、2 和 6 个月接种。
如果不进行免疫接种，估计有 75% 性活跃的加拿大人会在某个时候感染 HPV。即使一个人已经感染了一种或多种疫苗 HPV 类型，疫苗也会提供针对疫苗中包含的其他 HPV 类型的保护。
在加拿大，针对 HPV2、HPV4 和 HPV9 疫苗中所含的 HPV 16 和 18 型进行免疫接种可以预防约 70% 的宫颈癌和 60% 的高危宫颈癌前病变。对 HPV9 疫苗中的 31、33、45、52 和 58 型 HPV 进行免疫接种可以进一步预防高达 17% 的宫颈癌和 30% 的高危宫颈癌前病变。接种 HPV4 或 HPV9 疫苗可预防约 90% 的生殖器疣。
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免疫原性、效力和有效性
免疫原性：HPV疫苗具有高度免疫原性。超过 99% 的疫苗接种者在完成 3 剂系列接种后会对疫苗 HPV 类型产生抗体反应。在 9 至 14 岁具有免疫活性、未感染 HIV 的个体中，HPV2、HPV4 或 HPV9 疫苗的 2 剂计划与 15 至 24 岁个体的 3 剂系列疫苗具有同等的免疫原性，对 HPV 感染的保护的免疫相关性尚不清楚。
效力：HPV疫苗对预防与HPV疫苗类型相关的持续感染，以及宫颈癌及其前体癌非常有效。在16至26岁的女性中，HPV4和HPV9疫苗对HPV 16和18型相关宫颈疾病的疗效接近100%；对与 6、11、16 或 18 型 HPV 相关的外生殖器病变（包括生殖器疣）的疗效为 95% 至 99%；对HPV9疫苗所含HPV 31、33、45、52、58型相关的高危疾病有效率达96%以上。在 16 至 26 岁的男性中，HPV4 疫苗针对疫苗类型相关的外生殖器病变的有效性为 84% 至 100%；对持续性疫苗类型相关感染的有效性为 70% 至 96%。在 15 至 26 岁未感染 HPV 的女性中，接种 HPV4 疫苗后，异常 PAP 涂片总体减少了 17.5%，阴道镜检查减少了 19.8%，宫颈活检减少了 22%，宫颈根治性治疗减少了 42.3%。在 24 至 45 岁的女性中，HPV4 疫苗针对 HPV 6、11、16 和 18 持续感染和宫颈或外生殖器疾病的复合终点的有效性为 91%，而针对 HPV 16 和 18 型的有效性仅为 83%。在 15 至 25 岁的女性中，HPV2 疫苗针对 HPV 16 和 18 型相关宫颈疾病的有效性为 95% 至 99%。虽然尚未证明 HPV 疫苗对 15 岁以下儿童的效力，但免疫原性证据表明效力会很高。HPV4 疫苗针对 HPV 6、11、16 和 18 持续感染和宫颈或外生殖器疾病的复合终点的有效性为 91%，而针对 HPV 16 和 18 型仅为 83%。在 15 至 25 岁的女性中，HPV2 疫苗针对 HPV 16 和 18 型相关宫颈疾病的有效性为 95% 至 99%。虽然尚未证明 HPV 疫苗对 15 岁以下儿童的疗效，但免疫原性证据表明其疗效会很高。HPV4 疫苗针对 HPV 6、11、16 和 18 持续感染和宫颈或外生殖器疾病的复合终点的有效性为 91%，而针对 HPV 16 和 18 型仅为 83%。在 15 至 25 岁的女性中，HPV2 疫苗针对 HPV 16 和 18 型相关宫颈疾病的有效性为 95% 至 99%。虽然尚未证明 HPV 疫苗对 15 岁以下儿童的效力，但免疫原性证据表明效力会很高。
HPV 疫苗对现有的 HPV 感染没有被证实的治疗效果。先前感染一种或多种疫苗 HPV 类型不会降低疫苗对其他疫苗 HPV 类型的效力。HPV 疫苗接种后的保护持续时间尚不清楚。临床试验受试者已对 HPV2 和 HPV4 疫苗进行了大约 10 年的随访，没有证据表明保护作用减弱。
研究表明，女性接种疫苗可以防止疫苗 HPV 类型传播给男性。虽然没有研究直接证明男性接种 HPV 疫苗可以防止疫苗 HPV 类型从男性传播给女性，从而降低宫颈癌的发病率，但模型预测，将男性加入常规 HPV 疫苗接种计划将预防更多病例女性不同程度的尖锐湿疣和宫颈癌。
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HPV疫苗使用建议
疫苗的选择取决于免疫目标。如果免疫的目标是预防 HPV 16 和 18 型相关癌症及其前体，则可以使用 HPV2、HPV4 或 HPV9 疫苗。如果免疫目标还包括预防与 HPV 31、33、45、52 和 58 型相关的癌症，则应使用 HPV9 疫苗。如果除了预防癌症之外还需要保护生殖器疣，则应使用 HPV4 或 HPV9 疫苗。
9岁以下女性：目前没有关于 9 岁以下儿童使用 HPV 疫苗的数据。对于有接触 HPV 风险的 9 岁以下儿童（例如，有性虐待史或被诊断患有性传播感染），可以考虑接种 HPV 疫苗。
9~26岁女性：建议接种 HPV2、HPV4 或 HPV9 疫苗用于预防 9 至 26 岁女孩和女性的宫颈癌和前体癌，包括之前有巴氏试验异常、宫颈癌或生殖器疣的女性。HPV4 或 HPV9 疫苗被推荐用于预防 9 至 26 岁女孩和女性的外阴癌、阴道癌、肛门癌及其前体癌和生殖器疣。建议在性活动开始和接触 HPV 之前接种 HPV 疫苗，以最大限度地发挥疫苗的作用。虽然以前有巴氏试验异常、宫颈癌或生殖器疣的女性可能之前感染过一种或多种疫苗 HPV 类型，但她们将受益于接受未接触过的 HPV 类型的 HPV 疫苗。应告知女性，HPV 疫苗对先前存在的宫颈疾病没有任何治疗作用。
27~45岁女性：HPV2、HPV4 或 HPV9 疫苗可用于 27 岁及以上且有持续暴露于 HPV 风险的女性。虽然 HPV 感染的最高风险发生在第一次性行为的 5 至 10 年内，但在 45 岁及以上的女性中观察到 HPV 流行的第二个高峰。虽然第二个高峰没有年轻女性的高峰发生率那么高，但它代表了增加的风险。虽然第二个高峰的原因尚不完全清楚，但以前未接种过疫苗的成年女性接种 HPV 疫苗可以降低晚年发生 HPV 感染的风险。
9岁以下男性：没有关于 9 岁以下儿童使用 HPV 疫苗的数据。对于有接触 HPV 风险的 9 岁以下儿童（例如，有性虐待史或被诊断患有性传播感染），可以考虑接种 HPV 疫苗。
9~26岁男性：HPV4 或 HPV9 疫苗被推荐用于预防肛门生殖器疣、阴茎和肛门癌、会阴部上皮内瘤变和相关癌症。建议在性活动开始和接触 HPV 感染之前接种 HPV4 或 HPV9 疫苗，以最大限度地发挥疫苗的作用。
27岁及以上男性：没有关于 HPV4 或 HPV9 疫苗在 27 岁及以上男性中的安全性、免疫原性或有效性的数据，因此，无法针对该年龄段使用疫苗提出循证建议。然而，HPV4 或 HPV9 疫苗可用于 27 岁及以上且持续暴露于 HPV 的风险的男性。
男男性行为者 (MSM)：与一般人群相比，MSM 的 HPV 感染负担高得不成比例，尤其是高危型 16 和 18 型 HPV。感染高危型 HPV 与肛门癌及其前体有关，尤其是在 HIV 阳性的 MSM 中，尽早接种 HPV4 或 HPV9 疫苗将带来最大的益处，因为 MSM 人群中的感染率很高，因此 MSM 可能会更快地感染 HPV。建议 27 岁以下的男男性行为者接种 HPV4 或 HPV9 疫苗。虽然没有关于 HPV4 或 HPV9 疫苗对 27 岁及以上男男性行为者的疗效的数据，但应强烈考虑接种 HPV4 或 HPV9 疫苗，因为他们患 HPV 相关疾病的风险增加。
性活动开始后的免疫接种：在性活动开始后接种 HPV 疫苗是有益的，因为疫苗接受者不太可能感染疫苗中的所有 HPV 类型。应告知性活跃的疫苗接种者，他们可能已经感染了疫苗 HPV 类型，并应告知疫苗对先前存在的疫苗 HPV 类型感染没有任何治疗作用。
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HPV疫苗接种的特殊情况解答
HPV 疫苗接种的最小间隔：应努力按照推荐的间隔时间接种 HPV 疫苗。当需要加快时间表时，应满足疫苗剂量之间的最小间隔。对于 2 剂或 3 剂 HPV 疫苗计划，第一剂和最后一剂疫苗应至少间隔 24 周（6 个月）。在 3 剂计划中，第一剂和第二剂疫苗之间的最短间隔为 4 周（1 个月），第二和第三剂疫苗之间的最短间隔为 12 周（3 个月），之间的最短间隔为第一次和最后一次给药是 24 周（6 个月）。
不完整或中断的疫苗计划：应启动 HPV 疫苗系列，即使该系列可能无法按计划完成。如果疫苗计划中断，则不需要重新启动疫苗系列。对于 9～14 岁接受第一剂的 15 岁及以上个体，可以使用两剂方案，第二剂在第一剂后至少 6 个月给药。
加强剂量和重新免疫：目前不建议重新接种 HPV 疫苗，因为保护持续至少 10 年。
怀孕和哺乳女性接种：不建议在怀孕期间使用 HPV 疫苗，因为有关怀孕期间 HPV 疫苗接种的数据有限。然而，HPV 疫苗与怀孕的不良结果或发育中的胎儿的不良事件没有因果关系。在缺乏数据的情况下，建议将 HPV 疫苗系列的启动推迟到怀孕完成后。如果在开始系列疫苗接种后发现妇女怀孕，则应推迟到怀孕后完成系列疫苗。如果在怀孕期间接种了疫苗，则不需要干预。关于母亲接种 HPV 疫苗对母乳喂养婴儿的影响的数据有限；然而，没有报告被认为与疫苗有关的不良事件。因此可以给哺乳期妇女接种HPV疫苗。
免疫功能低下的人：建议免疫功能低下的个体使用 3 剂 HPV 疫苗进行免疫接种。然而，免疫反应和疫苗效力可能低于具有免疫能力的人。对于复杂的病例，建议转诊给具有免疫或免疫缺陷专业知识的医生。例如，对于肾移植后免疫抑制的 7 或 8 岁儿童，可以考虑在手术前接种 HPV 疫苗。
疫苗的互换性：在可能的情况下，应使用相同的 HPV 疫苗来完成疫苗系列。如果用于先前接种剂量的疫苗未知或不可用，则可使用加拿大授权使用的任何 HPV 疫苗来完成疫苗系列。由于所有 HPV 疫苗都提供针对 16 和 18 型 HPV 的保护，因此如果互换使用 HPV 疫苗，可能会达到针对这些类型的保护性抗体浓度。HPV2 疫苗未被授权用于男孩和男性。
同时接种疫苗：HPV 疫苗可以与其他适合年龄的疫苗在不同的注射部位同时使用，使用单独的针头和注射器。HPV 疫苗应该在其他疫苗之后接种，因为众所周知，它会引起更多的注射疼痛。
接种 HPV 疫苗的女性进行宫颈癌筛查：无论是否接种 HPV 疫苗，所有女性都应接受常规监测和宫颈癌筛查。虽然 HPV 疫苗已被证明对疫苗中包含的 HPV 类型引起的宫颈癌非常有效，但疫苗接种者仍然容易受到其他高危 HPV 类型的感染。此外，性活跃的女性在接种疫苗之前可能已经感染了 HPV 疫苗中包含的 HPV 类型。应继续采取适当的预防性传播疾病的措施。
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疫苗的安全和异常反应
根据许可前临床试验，涉及 15,000 多名接种 HPV4 疫苗和 12,000 名接种 HPV2 疫苗的受试者，接种 HPV 疫苗的人最常见的不良事件是：注射部位疼痛（82% 至 92%）、肿胀（24% 至44%) 或发红（24% 至 48%）。与接种活性疫苗或安慰剂对照相比，接种 HPV 疫苗后观察到这些不良事件的频率明显更高。在接受 HPV 疫苗的超过 94% 的受试者中，反应强度为轻度至中度，在几天内消退，并且不会妨碍免疫计划的完成。全身性不良事件，如疲劳、肌痛、头痛、发烧和恶心，通常在疫苗组和对照组中发生的频率相当。HPV9 疫苗的安全性与 HPV4 疫苗相当。自获得疫苗许可以来，全球已分发了数亿剂 HPV 疫苗。来自许可后安全监测报告系统的数据与许可前数据一致，最常报告的免疫接种后不良事件 (AEFI) 是疫苗接种部位反应和肌肉疼痛。
不太常见和严重或严重的不良事件：HPV 免疫接种后的严重不良事件很少见，而且在大多数情况下，数据不足以确定因果关系。临床试验发现，与接受安慰剂的人相比，接受 HPV 疫苗的人的严重不良事件的数量或类型没有增加。接种 HPV 疫苗后可能会出现过敏反应，但极为罕见。晕厥可发生在免疫接种后，最常见于青少年和年轻人。
其他报告的不良事件和条件：对 HPV2 疫苗中使用的 AS04 佐剂的研究表明，没有证据表明接受 AS04 佐剂疫苗会增加自身免疫性疾病的风险。
HPV 疫苗的疫苗安全概况已经过世界卫生组织 (WHO) 全球疫苗安全咨询委员会和美国国家科学院医学研究所 (IOM) 的审查。
根据国际移民组织的审查，迄今为止还没有公开的证据支持 HPV 疫苗与以下任何疾病之间存在关联：格林-巴利综合征、横贯性脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化、臂神经炎、慢性炎性播散性多发性神经病、肌萎缩侧索硬化、视神经脊髓炎、胰腺炎、短暂性关节痛或血栓栓塞事件。也没有任何证据支持与慢性局部疼痛综合征或体位性心动过速综合征有关。
在许可前试验中观察到的 HPV 疫苗接种后死亡的发生率并不比安慰剂组高。虽然上市后 AEFI 报告包括死亡人数，但这一比率并没有超过预期的偶然发生的情况。
禁忌症和注意事项：HPV 疫苗禁用于先前接种疫苗后有过敏反应史的人，以及经证实对疫苗或其容器的任何成分立即或过敏性超敏反应的人。接种一剂 HPV 疫苗后出现超敏反应症状的个体不应再接种。不建议在怀孕期间使用 HPV 疫苗，因为有关怀孕期间接种 HPV 疫苗的数据有限。然而，HPV 疫苗与妊娠不良结局或胎儿不良事件没有因果关系。
