编者按
酒精性肝病（ALD）是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为单纯性脂肪肝，进而可发展成肝硬化、肝衰竭与肝癌。我国饮酒人群和酗酒人群目前仍呈上升趋势，相应地，我国ALD的患病率也呈现上升趋势，严重危害人民健康。在第十届“丝路肝病”学术会议上，首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心杨松教授系统介绍了ALD的诊治进展。
酒精性肝病概述流行病学
我国尚缺乏全国范围的酒精性肝病流行病学调查，汇总现有数据提示酒精相关肝病的流行率为3.9%~5.5%；我国约有6 200万ALD患者，其中大部分患者处于酒精性脂肪肝阶段[1]。
发病机制
ALD致病因素单一，即长期大量饮酒，但致病机制复杂。ALD发病机制可包括遗传和环境因素的相互作用，例如乙醇和乙醛的毒性作用、CYP2E1相关氧应激损伤、肠屏障与肠道微生态相关损伤以及肝脏脂变与代谢异常等[2]。酒精性肝炎（AH）是ALD较为严重的临床表现，长期大量饮酒但无肝病患者与酒精性肝炎患者相比较，肠道参与胆汁酸代谢菌群存在显著差异，肠道与血液胆汁酸代谢产物可预测患者是否发生酒精性肝炎[3-4]。在ALD的疾病进展过程中，AH扮演着至关重要的角色，其作用类似于慢性乙型肝炎（CHB）患者疾病进展中出现的不同程度的肝炎活动加剧现象（图1）。
图1. ALD自然史[5]
酒精性肝病的遗传易感性
遗传风险评分和糖尿病可预测饮酒者酒精相关性肝硬化的发生。一项研究[6]纳入了三组队列，参与者均有长期大量饮酒史（男性≥80 g/天，女性≥50 g/天，持续≥10年）。病例组为酒精性肝硬化患者，对照组则有相似饮酒史但无肝病证据。风险评分是根据先前确定的与酒精性肝硬化相关的最多8个基因位点和3个临床风险因素计算得出的。
研究者评估并比较了风险评分在酒精性肝病谱（包括肝细胞癌）中对酒精性肝硬化风险的分层效果。结果显示，遗传因素（单核苷酸多态性，SNPs）已知与酒精性肝硬化的风险相关。三单核苷酸多态性遗传风险评分（3-SNP GRS）能够对酒精使用者进行酒精性肝硬化低/高风险的分层。在酒精使用者中，高遗传风险评分使肝硬化的相对风险增加了3倍以上。高遗传风险评分合并糖尿病的存在，进一步将风险提高了10倍以上。
酒精性肝病诊治进展饮酒与代谢综合征对于患者肝损伤的加成作用
杨松教授团队对1 014 541例≥65岁老年健康体检患者进行分析，分析代谢综合征以及经常饮酒对于肝功能的影响[7]，结果显示，经常喝酒且合并代谢综合征的人群相比偶尔喝酒且无代谢综合征人群，肝损伤风险上升至1.82倍（图2）。
图2. 患者基线特征与肝损伤危险因素分析
酒精性肝病患者的预后
杨松教授团队开展的一项回顾性酒精性肝病队列（379例）研究发现，住院ALD患者2年生存率68.3%，并构建了nomogram模型进行生存预测[8]（图3）。
图3.酒精性肝病患者的生存率与预后
MELD 3.0与MELD-Na在预测ALD预后中的效果
杨松教授团队的一项回顾性研究[9]对比MELD 3.0与MELD-Na在预测ALD预后中的效果，分析了576例住院的ALD患者，其中包括209例AH患者。经过1年的随访，发现14.8%的ALD患者和23.4%的AH患者死亡。对于中国男性ALD患者，MELD-Na评分的预测效能优于MELD3.0评分。在最新发布的ACG酒精性肝病指南中也推荐使用MELD-Na评分而非MELD3.0评分来预测患者生存。
注重引起的系统损害
在酒精性肝病的管理中，杨松教授强调要注意从全身心的角度来管理酒精性肝病。在管理酒精性肝病的同时还要管理好酒精引起的其他器官系统损伤，并且注意酒精性肝病患者的精神心理问题[10]（图4）。
图4. 酒精对全身各器官系统的损害
酒精性肝病的治疗酒精性肝病的治疗原则是：戒酒和营养支持，减轻酒精性肝病的严重程度，改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。
戒断综合征管理
戒断综合征发生在停止饮酒的1~2周，治疗上以大剂量苯二氮卓类为主，部分患者需要使用丙泊酚。最严重的反应为癫痫发作与震颤、谵妄。临床机构酒精依赖戒断评估量表有助于早期识别发现严重戒断反应患者。
维持戒酒的精神干预
巴氯芬是唯一一种在随机对照研究中被用于探究其对酒精使用障碍（AUD）伴肝病患者抗酒瘾效果的药物。杨松教授团队发表的一篇系统综述和荟萃分析[11]共纳入来自5项研究的322例AUD伴肝病患者（酒精性肝病、丙型肝炎或肝硬化），显示总戒酒率为53%。ALD和肝硬化患者的戒酒率分别为63%和55%。进一步分析显示，巴氯芬组与安慰剂组的戒酒率无显著差异。未发现巴氯芬成瘾病例。AUD伴肝病患者的戒酒率为53%；巴氯芬在这类患者中维持戒酒的疗效仍需进一步研究验证。
营养支持：弥补长期与短期的营养缺口
杨松教授团队对于酒精性肝病患者营养风险评估的结果提示，影响酒精性肝硬化患者营养风险的相关因素包括男性性别、非婚状态、日饮酒量（＞40g）、ALB低等。相应地，补充营养缺口应从以下几方面进行：（1）平衡热量供给：30~35 Kcal/kg；（2）保证蛋白的摄入：1.2~1.5 g/kg；（3）补充维生素：VitB1、VitB12、叶酸等；（4）补充微量元素：补锌；（5）调节肠道菌群与改善肌少症。
杨松教授团队开展的一项关于肠道微生态与ALD患者肌少症相关性研究[12]纳入了168名ALD男性患者，并对他们进行了为期24个月或直至研究终点的随访。ALD患者的总体L3骨骼肌指数（L3-SMI）为42.61 ± 9.15 cm²/m²，其中42.86%（72/168）的ALD患者并发肌少症。
重症酒精性肝炎治疗进展激素联合N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗重症酒精性肝炎（SAH）患者，是一种潜在的治疗方案[5]（图5）。
图5. 激素联合NAC治疗SAH
杨松教授团队研究发现，SAH目前有效的治疗方案为糖皮质激素（CS）联合NAC。基于当前可用的证据，CS联合NAC的治疗手段能够改善SAH患者的短期预后。相比之下，关于粒细胞集落刺激因子（G-CSF）与粪菌移植（FMT）在治疗SAH方面的证据尚需进一步充实和加强[13]（表1）。最新的2024年版ACG指南也推荐对于SAH患者给予激素联合NAC的治疗。
表1.SAH治疗方案的效果比较
当前，AH的诊疗仍面临诸多未满足的需求：NAC在我国的可及性尚不足；对于MELD评分＜20的患者，目前尚缺乏推荐的治疗方案。对于SAH患者（MELD评分20~50），若激素治疗无效或存在禁忌证，治疗选择变得尤为棘手。而对于MELD评分超过50的重症SAH患者，若无条件或未及时进行肝移植，治疗策略的选择则更加紧迫和复杂。
在SAH的治疗探索中，Sarin等完成了一项具有前瞻性的随机、开放研究[14]，对比了粪菌移植（FMT）与激素治疗的效果。结果显示，FMT能够改善SAH患者的3个月生存率。
此外，在酒精性肝病防治指南（2018更新版）中，也涵盖了多种药物治疗方案，包括糖皮质激素、美他多辛、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱等，为SAH患者的治疗提供了更多的选择。然而，面对SAH治疗的诸多挑战，仍需进一步研究和探索，以制定更加精准和有效的治疗方案。
S-腺苷蛋氨酸（SAMe）作为机体内的正常组分，在肝病患者中常出现缺乏现象[15]。研究表明，SAMe在治疗SAH与AH患者中具有一定的疗效[16]。此外，对于酒精性肝病的治疗，SAMe可能带来额外的益处[17]。2022年世界生物精神病学会联合会（WFSBP）与加拿大情绪和焦虑治疗网络（CANMAT）的临床指南建议，使用1600 mg至3200 mg的SAMe可作为抑郁症的辅助治疗手段[18]。另外，早期进行肝移植已被证实能显著提高SAH患者的生存率[19]。
参考文献：
1.Xiao J, et al. J Hepatol,2019. WHO. 2015 GHE.
2.Zhang D, et al. International Journal of General Medicine. 2023.
3.J Clin Invest. 2024 Feb 1; 134(3): e176345.
4.Muthiah M, et al. Hepatology communications. 2022
5.ACG guideline of ALD 2024 Gastroenterology
6.J Hepatol . 2022 February ; 76(2): 275–282.
7.Zhao YR, Yuan XX, Yang S. Diabetology & metabolic syndrome. 2024
8.Duan FF,…Yang S. Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2022
9.Duan FF, Yang S. Hepatology communications. 2023
10.Gut Liver. 2017 Mar 15;11(2):173-188; Annual review of physiology 2022 Feb 10;84:87-112
11.Fangfang Duan,Song Yang.Systematic review and meta-analysis:Efficacy and safety of baclofen inpatients with alcohol use disorder co-morbid liver diseases.Journal of Psychiatric Research.164(2023)477-484
12.Zhang Y, Yang S. Frontiers in nutrients .2023
13.Duan FF. Yang S. American journal of drug and alcohol abuse .2023
14.Pande A, et al. Hepatology International.2023
15.国家感染性疾病临床医学研究中心.肝内胆汁淤积症诊治专家共识(2021年版)[J].中华肝脏病杂志,2022,30(02):137-146
16.Hepatol International. 2016
17.Papakostas G, et al. Americian Journal of Pyschiatric.2010.
18.Sarris J, et al. World J Biol Psychiatry. 2022;23(6):424-455.
19.Carolina Ramirez-Cadiz, Juan Pablo ArabAlimentary pharmacology & therapeutics 2024 May;59(9):1049-1061
专家简介
杨松 教授
医学博士，主任医师
首都医科大学附属北京地坛医院肝病三科副主任（主持工作）；
首都医科大学、青海大学 研究生导师；
美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校 访问学者；
《中国肝脏病杂志（电子版）》主编；
《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》副总编辑；
中国研究型医院学会肝病专委会 常委
北京医师协会门脉高压症青年医师分会 副会长；
北京预防医学会微生态专业委员会 常委兼秘书长；
以第一/通讯作者（含共同）在Cell Metabolism, PNAS 等SCI与核心期刊收录发表论文80 余篇，其中SCI收录20余篇，主编主译著作2部。
