免疫检查点抑制剂的出现彻底改变了非驱动基因突变肺癌的治疗格局，因为之前没有靶向药可以用的患者，只能选择化疗和无希望的等待。而免疫治疗药物的出现则给他们开启了一扇希望的门。目前预测免疫治疗疗效的相关指标有PD-L1表达，肿瘤突变负荷TMB和微卫星不稳定性MSI，对于PD-L1表达超过50%的患者，可以单独使用PD-1抑制剂进行治疗（免于化疗）。
但是奇怪的事情出现了：20%的接受单药PD-1治疗的患者不仅无法长期获益，而且尽管PD-L1表达水平很高，但是仍然会有原发性病灶进展。那么究竟会是什么原因呢？在前线的医务工作者一直积极探索新的标记物来回答这个问题，今天则是一项发布在《JTO》杂志的文献，主要是讨论KRAS和TP53基因对免疫治疗的影响。
参考文献刊例示意图
一、KRAS和TP53基因的相关问题KRAS和TP53基因在PD-L1表达较高，吸烟和细胞周期失调相关，存在这两个基因突变的患者有较高数量的体细胞基因突变，有研究报道KRAS基因突变的肺癌患者往往可以从PD-1受益。当然现在KRAS基因的G12C突变有了靶向药，但是其他的突变位点暂时没有靶向药可以用。
TP53基因突变频率很高，大概在50%的肿瘤患者存在TP53基因突变，根据TP53基因突变的情况可以分为很多类别，完全失去功能活性的TP53很让人关注，当然直接针对完全失活TP53研发靶向药是极为困难的。不过好在TP53基因突变的患者也是PD-1受益的群体。那么现在问题是如果患者同时存在KRAS和TP53突变，那么他们会不会受益很大呢，我们癌度就给大家解读这篇最新的刊例文献。
临床试验的设计
二、双突变受益最大，成功跨越5年大关2017年至2020年期间，一共有696名PD-L1高表达的非鳞状非小细胞肺癌被纳入分析，这些患者的PD-L1表达都超过了50%，他们都接受了PD-1抑制剂帕博利珠单抗作为一线治疗药物。研究者对这些患者的基因突变和生存期进行了相关分析。
治疗应答率和无进展生存期
从结果来看，53%的患者存在KRAS基因突变，其中25%的患者是KRAS基因的G12C突变，非G12C突变的KRAS占比28%。TP53基因的突变概率是51%，这也可以看出KRAS和TP53这两个基因突变的概率都是很高的。如果患者存在KRAS的G12C突变，同时还具有TP53基因突变，则治疗的应答率就从46.5%提高到了69.7%，这个治疗应答率比靶向药是不差的。对于非G12C的KRAS突变，TP53突变将治疗应答率从39.5%提高到55.4%。
此外在治疗总生存期方面，如果KRAS和TP53基因同时突变，则患者的也获得了改善。其中KRAS基因G12C突变和TP53突变的患者经历了最长无进展生存期33.7个月，以及最长的总生存期65.3个月（超过了5年）。这个数据是极为让人震惊的，可以说很少有药物可以达到这样的效果。
中位无进展生存期和总生存期
三、关注您的基因检测报告需要注意的是TP53基因包含很多类别，一些无意义的错义突变是不管用的，必须是失去功能活性、或至少比较大影响TP53功能的基因突变才可以。这里癌度也是提醒大家一定要详细解读自己的基因检测报告，尽量选择比较专业的大公司来做检测，其实对于癌度最近和基因公司展开的团购、补贴活动，一个3000元的基因检测套餐就完全包含KRAS和TP53，大家也可以根据情况加测PD-L1表达，如果恰好是KRAS基因G12和TP53双突变情况，恰好PD-L1属于高表达，则这部分患者无疑是拿到了幸运符，单独一个免疫治疗药物就可以用几年。
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参考文献
Philip Bischoff et al., Outcome of first-line treatment with pembrolizumab according to KRAS/TP53 mutational status for non-squamous PD-L1 high (≥50%) NSCLC in the German National Network Genomic Medicine Lung Cancer (nNGM), Journal of Thoracic Oncology, 2023.
