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医药前沿看创新，创新前沿看肿瘤。人类医疗与肿瘤的斗争生生不息，它如同创新药界的费马大定理，在一棵永不凋零的树上不断开出新的生命之花。
目前商业化的产品中，实体瘤领域仍然是PD-1独占鳌头，但其他疗法也各放异彩。多种疗法交织，谱写了一曲人类与癌症马拉松长跑的生命乐章。
排行榜漫谈
数据来源：各家企业半年报
注1：由于汇率影响，销售额以美元排序略有差异。
注2：表格数据为笔者手动统计，如有错误及纰漏，还请文末留言指正。
K药不出意外是第一，不仅是肿瘤药物第一，更是2024H1全球药物销售排行榜top1。自FDA在2014年加速批准其黑色素瘤适应症，到现在已经10年光阴。截至2024年6月17日，其已经获批了40项适应症。O药紧随其后，排在了第三的位置。O药获批时间与k药相近，于2015年获批上市，也是从黑色素瘤作为在肿瘤领域的基点，不断横向拓宽。
PD-1疗法代表的是肿瘤药物的时代性突破，通过激活T细胞实现自身免疫的过程来杀伤癌细胞。这个疗法更是一个万能的联用方案，化疗、ADC、小分子靶向药甚至是新型中药，多种药物皆可联用，带来了癌症疗法全新的想象力。
血液瘤方面，首看改变骨髓瘤治疗格局的CD38单抗：Darzalex，于2015年年底上市，是全球首款获批上市的CD38单抗。多发性骨髓瘤的主要拓展在于从后线往前线的治疗方案推进，而Darzalex在几年内迅速覆盖了从四线到一线的多发性骨髓瘤治疗，很大程度上迭代了原来的传统小分子药物来那度胺，即这个排行榜里的No.6 Revlimid。
而强生的另一款BTK抑制剂伊布替尼则是小分子抑制剂，同样是first in。当然，后期这款药物竞争者非常多，其中之一则是中国“创新药一哥”旗下的泽布替尼。
很快，这两款药物的专利钟声将一起敲响。伊布替尼的化合物专利于2026年到期，Darzalex专利于2029年到期。强生也早已在布局下一个时代，目前已经靠传奇生物的CAR-T疗法实现了血液瘤领域的再一次开拓。
实体瘤：靶点有专攻
对于实体瘤而言，除了PD-1单抗之外，大部分靶向肿瘤细胞靶点的药物都有针对性，可能会在某一种或几种实体瘤上深耕。
今天的“销售王者”多为10年前的管线布局，因此能看到很多那时火热的单抗布局，而靶点倒也与如今的前沿大多数双抗和ADC一致。
Tagrisso这个名字可能较为陌生，但它的另一个名字却鼎鼎有名：奥希替尼。第三代靶向EGFR的小分子药物解决了第一和第二代靶向药的绝大多数问题，该药的治疗线数也同样被迅速推进，目前已经成为NSCLC适应症的一线用药。现在的研发痛点主要是为了解决奥希替尼耐药问题，主要体现在该药很多时候会被当作III期临床的头对头对照组上。近日上市的同源康医药的氘代小分子如此，强生近日出结果的EGFR/c-MET双抗亦是如此。
Xtandi（恩杂鲁胺）也是典型的小分子药物时代的杰作。它首次获批在2012年，因为特异性阻断雄激素与受体的结合的功能，它被用于治疗前列腺癌。其比较经典的疗法是与亮丙瑞林联用，该疗法本称为雄激素剥夺疗法(ADT)。不过现在，前列腺癌适应症已经成为RDC药物的一个很好平台了。
乳腺癌和前列腺癌分别是男性和女性少有的以性别区分的癌症。乳腺癌发病率在女性中排名第二。而HER2是乳腺癌上一个非常不错的靶点，临床上常常把乳腺癌分为HER2零表达、HER2低表达、HER2阳性。该靶点阳性的话，可供选择的治疗路径会大大拓宽，而Perjeta（帕妥珠单抗）便是靶向药的代表之作。临床上通常用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶向治疗，二者都是HER2。不过曲妥珠单抗的美国专利已经于2019年到期了，现在该药的竞争市场主要体现在生物类似药上。
Verzenio（阿贝西利）则是乳腺癌另一大类：小分子激酶抑制剂。其通过抑制CDK 4/6的活性，进而影响细胞周期、影响癌细胞的增殖。当然，该药也有局限性，CDK4/6主要在激素受体(HR)阳性的乳腺癌中活跃，表现出显著活性。它主要面对的是HR阳性而HER2阴性的乳腺癌类型。
市场代有新药出
总的来说，今天我们看到的销售top榜单的肿瘤药物，大多象征着上个时代的研发热点，是上一代研发者们倾注心血构造出来的一整套癌症治疗矩阵。一如现在那些在ADC、多抗、CAR-T等疗法上攻坚克难的当代研发人员一样。一代人有一代人的使命，每一代人的心血凝结到最后，就是癌症患者数年生存期的提升。
就HER2靶点而言，针对HER2的ADC药物DS-8201已经成为新的弄潮儿，2024年上半年销售额达到了17.72亿美元，去年这个数字还只是12亿美元。该药也没有局限于乳腺癌，2021年1月它被FDA批准治疗胃癌，其后期的研发管线还包括非小细胞肺癌和结肠直肠癌。
以乳腺癌适应症来说，trop2 ADC的研发让三阴性乳腺癌得到了新的治疗希望。其代表药物为Trodelvy，2020年就凭借I/II期试验被FDA加速批准治疗三阴性乳腺癌。Trop2 ADC也成了ADC领域自HER2之后新的热门靶点，与nectin-4并驾齐驱。
血液瘤领域来说，CAR-T疗法已经完全改写了多发性骨髓瘤的治疗格局，现在该疗法的研发也处于内卷的状态，未来卷的方向将主要集中在自身免疫病、实体瘤领域，CAR-T疗法将会给癌症中的新癌王——胶质母细胞瘤带来新的希望，该颅内肿瘤目前的疗法还停留在十多年前的化疗时代，辅助以近两年的电场治疗。
近几年内，也许传奇生物的CAR-T药物西达基奥仑赛就能上榜，而这一切的关键便在于一线治疗的获批，如果收购消息属实，也许能给西达基奥仑赛适应症推进带来一些不错的正面效应。
而PD-1的发展方向之一则为双抗，代表药企为前段时间股价反转再反转的康方生物。AK-104为PD-1/CTLA-4双抗，AK112为PD-1/VEGF双抗，AK104是首个上市的PD-1/CTLA-4双抗，AK112也是首个上市的PD-1/VEGF双抗。哪怕站在现在的角度来看，康方这种双抗布局也非常超前。
结语：排行榜只是上一个时代的回溯，管线临床数据才是这个时代的竞争，昭昭前事，皆值得后时代研发者去借鉴，去实现如今这些前沿技术的商业化。
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