作者：东南大学附属中大医院 李晓敏

各种原发性和继发性肾小球疾病常常表现为肾病综合征，血栓、栓塞性疾病是肾病综合征常见且严重的并发症。其发病机制可能与凝血、抗凝及纤溶因子的变化相关，加之低蛋白血症、高脂血症所致血液浓缩、血液黏稠度增加使凝血、血栓形成倾向更加严重。此外，过度使用利尿剂、大剂量使用糖皮质激素也会增加血栓栓塞性并发症的发病风险。肾病综合征的血栓栓塞并发症多发生于静脉，以肾静脉血栓最为常见，膜性肾病的肾静脉血栓形成发生率高达10%~40%，静脉血栓脱落可导致肺栓塞。而动脉血栓的发生率与静脉血栓相比则相对少见。

血栓、栓塞并发症重在预防。当血栓栓塞风险超过抗凝引起的严重出血事件风险时，应在肾病综合征患者中预防性使用抗凝剂。目前认为血清白蛋白水平与肾病综合征的血栓形成风险强烈相关，其他危险因素还包括：

①蛋白尿＞10g/d；

②BMI＞35kg/m2；

③存在血栓栓塞的遗传因素；

④NYHA心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级；

⑤最近进行骨科或腹部手术；

⑥长期卧床等。

目前主张血清白蛋白＜20~25g/L时应考虑予预防性抗凝，对膜性肾病的预防性抗凝相比于其他肾小球疾病应更加积极。由于在肾病综合征诊断的前6个月内血栓栓塞事件发生风险最高，因此应在保证安全的前提下尽快启动预防性抗凝。但是抗凝治疗也会增加出血风险，2021版KDIGO指南推荐的GN tools和其他研究推荐的HAS-BLED评分两种出血风险评估工具均可作为是否启动预防性抗凝的辅助决策工具，若患者出血风险高危，则不建议使用肝素、华法林等抗凝剂。

目前预防性抗凝的药物选择包括华法林、肝素、低分子肝素和新型口服抗凝剂。

华法林由于循证医学证据更加充分，仍然是长期预防性抗凝的首选，但其出血风险较高，且具有高蛋白结合率，游离药物浓度会随着血清白蛋白水平波动，因此应监测国际标准化比值（INR），但是INR的目标范围仍不明确，有研究建议维持在1.8~2.0之间。

肝素和低分子肝素在临床应用广泛，可作为短暂性高风险事件期间的预防性抗凝方案。但也应考虑到，由于肝素类药物的作用靶点抗凝血酶Ⅲ在肾病综合征患者尿中丢失，可能导致肝素类药物耐药，从而需要更大的剂量；而低分子肝素主要经肾脏清除，重度肾功能不全时须减量，终末期肾病应避免使用，因此肝素和低分子肝素用于肾病综合征患者的剂量存在不确定性，应分别监测APTT和抗Ⅹa因子活性以指导肝素和低分子肝素的应用。

以利伐沙班等为代表的新型口服抗凝剂与华法林相比存在诸多优势，因此在肾病综合征的预防性抗凝中的临床应用也逐渐增多，但其循证医学证据仍十分有限，同时由于蛋白结合率较高，在体内的药代动力学易受低蛋白血症的影响，因而在使用直接Ⅹa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）期间最好监测抗Ⅹa因子活性。在新型口服抗凝剂中，由于阿哌沙班经肾清除比例最低（27%），应作为合并肾功能不全患者的首选，其次为利伐沙班（33%），而达比加群酯经肾清除比例高达80%，严重肾功能不全时禁用。至于抗血小板药物的预防性应用，目前仍存在争议，需要更多的高质量研究证实是否需要预防性应用抗血小板药物以及在哪类人群中预防性应用抗血小板药物。

关于肾病综合征预防性抗凝的疗程目前仍无定论。一般认为当低蛋白血症的状态以及其他增加血栓栓塞事件的风险，如制动、肥胖、恶性肿瘤、近期手术、妊娠等因素纠正后可停药，不建议长期大剂量预防性应用抗凝剂。

肾病综合征患者如明确诊断或高度怀疑血栓形成，则应立即予标准治疗方案充分抗凝治疗，治疗目标是使血栓不再发展，不形成新血栓，不产生栓子脱落。抗凝疗程为6~12个月或至肾病综合征缓解为止，抗凝期间应密切监测出血情况。

在肾小球疾病中，膜性肾病的血栓形成风险最高，因此相关研究也较多，目前肾病综合征的抗凝和预防性抗凝证据主要来自膜性肾病，但仍缺乏高质量临床研究证据，尤其是肾病综合征的预防性抗凝，许多问题仍未达成共识。由于缺乏统一的标准，在临床实践中也普遍存在一些问题和误区，例如将抗凝和抗血小板混淆，住院期间使用低分子肝素，出院后接续抗血小板药物；在是否预防性抗凝的决策中，未进行规范的血栓栓塞风险和出血风险的评估等。这些问题的解决，都亟待高质量的循证医学证据为我们提供参考，除RCT研究外，基于现有数据库的多中心大样本的回顾性研究或多中心的前瞻性研究也具有非常重要的意义。

来源：本文整理自中国医学论坛报社“肾小球疾病的诊治策略”专题