在此前向美国食品药品监督管理局（FDA）提交申请受挫后，近日（10月16日），恒瑞医药宣布，已重新向FDA递交了卡瑞利珠单抗（Camrelizumab，中文商品名：艾瑞卡®）与甲磺酸阿帕替尼（Rivoceranib，中文商品名：艾坦®）联合用药（“双艾”组合）针对不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）。
据恒瑞医药公告披露，公司已成功收到FDA的《确认函》，标志着该申请已被正式接纳并进入审批流程。
值得注意的是，目前仅有两款国产PD-1药物在美国获得上市许可，分别是百济神州的替雷利珠单抗和君实生物的特瑞普利单抗。鉴于海外PD-1产品选择相对较少，“国际化”已成为中国PD-1药企的一个关键战略方向。
近期，百济神州高调宣布其PD-1抗癌药物Tevimbra（替雷利珠单抗）在FDA批准六个多月后，已在美国市场正式上市，且其在美国的定价远超国内20倍之多。
“出海”美国的高定价策略带来的高收益，无疑为众多本土创新药企的国际化之路注入了强心剂。恒瑞医药能否顺利加入这一行列？
01
“双艾”疗法再闯FDA
摩根大通中国投资银行联席主管、亚洲医疗健康投资银行联席主管刘伯伟在接受媒体采访时表示，FDA的标准对全球企业均具普适性。
他指出，过去许多企业倾向于采用in-license模式，但当前趋势显示，越来越多的企业正转向out-license或尝试实施类似项目，这背后是显著的利润空间差异——同一药物在国内售价可能仅为百元级别，而出口至国外则可能飙升至千元乃至更高。
“进军全球市场绝非易事，即便是美国本土企业，其FDA审批成功率也远非百分之百，有时甚至低至10%～20%以下。因此，对于中国企业而言，在审批过程中遭遇挫折或未获批准，实属正常且符合预期。国际化进程本身就是一个需要时间与经验逐步积累的过程。”刘伯伟强调。
近日，恒瑞医药董事、副总经理张连山在接受媒体采访时表示，过去卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组合（“双艾”组合）的出海方式，放到现在不会这么做，因为成本太大。
因生产场地检查缺陷等原因，今年5月，FDA宣布暂缓“双艾”组合的一线治疗批准。“任何一个产品，在任何临床阶段，都会寻求跟海外合作开发。”张连山称如今恒瑞在海外战略上有所调整。若“双艾”组合能在临床早期就积极寻求海外合作，掌握主动权，也许有机会以更低的研发成本换来更好的结果。
卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡®）是恒瑞医药自主研发的一款人源化PD-1单克隆抗体，于2019年5月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。目前，该产品已在中国获批9个适应症，涵盖肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种，为获批适应症和覆盖瘤种数量领先的国产PD-1产品。
据中康开思系统显示，卡瑞利珠单抗在2021年等级医院销售额逼近20亿元，同比上涨2161.6%；在2023年有所下滑，达14.78亿元；今年上半年达7.37亿元。近年来，苏州盛迪亚生物医药保持100%的市场份额，而其正是恒瑞医药的全资子公司。
卡瑞利珠单抗
全国等级医院销售情况
来源：中康开思系统
另一款阿帕替尼（商品名：艾坦®）是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。目前有3个适应症在中国获批。阿替帕尼在2023年等级医院销售额达5.21亿元，同比下滑12.6%；今年上半年达2.64亿元。
阿替帕尼
全国等级医院销售情况
来源：中康开思系统
02
卖到美国，定价超国内25倍
根据BCG报告显示，美国药物价格显著高于全球各国。从全球前25畅销药的平均相对价格来看，中国药品价格仅为美国的1/10，欧洲国家的1/2左右。中国创新药一旦进入美国市场，将会获得丰厚的经济回报。
2023年11月27日，君实生物合作伙伴Coherus，在向证券委员会提交的一份文件显示，特瑞普利单抗的批发采购成本为每瓶8892.03美元，约合人民币6.2万元。
据公布的业绩报告显示，今年上半年，君实生物的营收达到了7.86亿元，同比增长了17%。其中，PD-1单抗药物拓益（特瑞普利单抗）的收入为6.71亿元，同比增长了大约50%。
在海外市场，特瑞普利单抗已在包括中国、美国、东南亚及欧洲等多个地区开展了超过15个适应症的40多项临床研究。不仅是首个成功通过FDA审批的国产PD-1药物，还是欧洲首个且唯一获批用于鼻咽癌治疗的药物，同时也是欧洲唯一获批用于不限PD-L1表达的晚期或转移性食管鳞癌一线免疫治疗药物。
此外，信达生物的PD-1信迪利单抗（达伯舒）在今年上半年也取得了显著的成绩，实现销售收入2.397亿美元（约合17亿元），同比增长了46%。
除了君实生物和信达生物，百济神州在海外市场的进展也相当顺利。百济神州的PD-1抗体药物百泽安®（替雷利珠单抗）是PD-1领域首款“出海”的产品。仅美国市场而言，特瑞普利单抗更早进入，但作为后来者的替雷利珠单抗，在美国的定价反而更高。
近期（10月4日），替雷利珠单抗正式在美国上市销售。此时的美国市场，已有默沙东的K药、百时美施贵宝的O药拿下了同一适应症。
百济神州官方新闻稿中明确提到，该产品定价比美国同适应症PD-1疗法低了10%。尽管比竞品便宜，价格仍旧非常惊人，业内人士透露，采购成本价约每月15075美元，约合人民币10.6万元/月，年费用约合人民币127万元.
这一价格远超出中国市场。2019年，替雷利珠单抗在国内上市之初价格10688元/100mg；经医保谈判后，如今价格调整为1253.53元/支，年治疗费用不到5万元，中美价差超过25倍。
但这一定价在国内仍取得不菲的成绩。据中康开思系统数据显示，替雷利珠单抗在2023年全国等级医院销售额同比上涨59.2%，达34.19亿元；今年有望突破40亿元，仅上半年就达20.67亿元。
替雷利珠单抗
全国等级医院销售情况
来源：中康开思系统
03
创新药“出海”更汹涌
随着百济神州PD-1产品美国定价超国内20倍的消息持续发酵，恒瑞的NewCo也传来了新消息：Hercules CM NewCo改名Kailera Therapeutics，融资4亿美元，Ron Renaud出任总裁兼CEO。
NewCo（New Company）的出海新模式，就是将公司产品管线海外权利授予海外新成立的公司，获得股权及资金支持，同时引入海外基金，搭建国际化团队，实现产品出海。
这一模式正获得越来越多国内创新药企业的青睐。仅今年以来，已先后有恒瑞、康诺亚、嘉和生物和岸迈生物成功利用NewCo实现产品出海。
从“license out”进阶到“newco”，恒瑞这笔交易的“newco意图”明显：Hercules是一家新公司，核心资产就是来自恒瑞的GLP-1组合，而恒瑞有新公司19.9%的股权，还将派代表参与到新公司的日常管理中。
有业内人士表示，恒瑞的这个做法其实就是效仿辉瑞，分拆管线成立子公司Cerevel，然后上市、卖身艾伯维，最后辉瑞以25%的股权获利20亿余美元。
值得注意的是，曾让恒瑞引以为傲的首付款2500万美元的TSLP单抗交易，在今年年初迎来当头一棒，合作公司Aiolos以这个产品为核心，转手将自己卖出40倍首付款的价格，而这个模式正是newco。
有分析指出，NewCo模式并非所有企业都可套用，尤其对产品管线有限的Biotech公司而言，管线的选择局限性会更大。但无论何种出海模式，产品管线及企业创新能力都是企业国际化的核心驱动力。
目前，医药“出海”正处于探索前行的关键阶段。尽管这一过程充满挑战且不会一蹴而就，但只要坚定信念、持续努力并谨慎应对监管要求和国际标准，终将能够跨越重重障碍实现突破。
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