编者按：小梁网在维持眼压稳定方面发挥着至关重要的作用，通过排出房水来调节眼压水平。然而，当小梁网功能受到损害时，眼压上升，从而增加罹患青光眼的风险。尽管目前已有多种医疗和手术治疗方案可供选择，但青光眼患者仍面临着视力渐进性下降的风险。鉴于此，开发一种有效的青光眼治疗方法显得尤为重要。在EGS2024会议上，Puhui Li等人报告了他们的研究成果，成功研发了一种小梁网靶向RNAi平台，该平台通过精准地沉默小梁网中的关键基因，为青光眼的治疗提供了新的可能。

研究方法

一、大鼠药效学研究

Sprague-Dawley大鼠接受单次眼内注射50μg/眼的小梁网靶向RNAi通过RNASCOpe评估目标基因敲除情况

二、兔子安全性研究

兔子接受单次眼内注射7㎎/眼的小梁网靶向RNAi通过高效液相色谱法/质谱法（HPLC/MS）分析ADME特性通过眼科检查、光学相干断层扫描（OCT）成像和组织病理学检查评估安全性

三、非人灵长类动物药效学研究

食蟹猴接受单次眼内注射1.0mg/眼的小梁网靶向RNAi通过定量聚合酶链式反应（aPCR）和RNAscope评估目标基因敲除情况通过Western blot技术分析小梁网蛋白质的表达情况通过组织病理学检查确定耐受性

研究结果

一、小梁网靶向RNAi平台通过配体介导递送实现了持久性基因敲除

在三个剂量水平下，小梁网靶向RNAi平台对非共轭 siRNA 的沉默活性有所提高。剂量反应证实，靶向递送是实现最佳功效的必要条件。单次眼内注射 50 ug 剂量的小梁网靶向RNAi后，第 29 天时靶基因降低达70%，第 57 天时疗效保持在约 60%。RNAscope证实小梁网区域转录物显著减少。

二、在非人灵长类动物中，小梁网靶向RNAi表现出深度敲除效果

食蟹猴接受单次眼内注射小梁网靶向RNAi后，离体小梁网组织中mRNA和蛋白敲除率分别高达59%和68%。RNAscope检测显示，小梁网区域敲除率高达63%，证实了其有效性。

研究启示

本研究表明，靶向siRNA在青光眼治疗中具有巨大潜力。小梁网靶向RNAi技术在小梁网中实现了深入且持久的基因敲除效果，为青光眼治疗开辟了新途径。此外，该平台成功从啮齿类动物模型转化至灵长类动物模型，并展示了良好的初步ADME特性和非GLP毒性学特征，为后续临床试验奠定了坚实基础。

讲题：Development and Characterization of Trabecular Meshwork-Targeted RNAi Molecule Platform via Intracameral Administration for Glaucoma

作者：Puhui li, Xiaokai li, Aiden Eblimit, Clay Williams, Duc Quach, Drew Kraus, Jing Chen, Zhi-Ming Ding, James Hamilton, Tao Pei