正当朝鲜民主主义共和国的人民军如猛虎下山，势不可挡地向南挺进，一些乐观的声音认为朝鲜战争即将迅速落幕之际，周恩来总理却以他那深邃的战略眼光，对朝鲜局势进行了全面而客观的分析。在7月初的一次关于朝鲜局势的座谈会上，他语重心长地指出：“这场战争远未到达终点，它必将是一场复杂多变、旷日持久的艰难斗争。”周恩来的这一预判，以其高瞻远瞩的战略智慧，为后来中央的正确决策提供了宝贵的参考，其准确性与远见性得到了历史的充分验证。
朝鲜战争的烽火燃起后，我国东北地区的安全形势陡然严峻，兵力布防显得尤为薄弱。为了有效应对美国可能的侵略行径，在中央军委于7月13日作出《关于保卫东北边防的决定》，并迅速组建东北边防军的过程中，周恩来倾注了大量心血。
8月26日，身为军委副主席的周恩来，召集了包括朱德、聂荣臻、罗荣桓、萧劲光等在内的一众高级将领，共商边防军建设大计。会上，他明确要求东北边防军的建设必须着眼长远，各兵种的发展要有明确的三年规划，并应在次年付诸实施。同时，他特别强调，边防军要抓紧时间，全力以赴做好训练与补充工作。
9月初，周恩来更是就东北边防军的兵员扩充、弹药储备、炮兵建设、空军发展以及后勤保障等问题，作出了周密而详尽的部署，这一计划得到了毛主席的充分肯定与批准。可以说，东北边防军的组建，为日后我志愿军顺利入朝参战奠定了坚实的基础，这也是周恩来深思熟虑、未雨绸缪的结果。
9月15日，朝鲜人民军推进至洛川江一带，却遭遇了麦克阿瑟指挥下的7万美军，以及500架飞机、260艘军舰的强大阻力。美军在朝鲜西海岸仁川登陆，成功切断了朝鲜人民军的后方供应线，对人民军形成了包抄之势。9月30日，美军更是肆无忌惮地越过了南北朝鲜的分界线——三八线，侵入朝鲜人民民主主义共和国境内，朝鲜战争由此进入了一个新的阶段，即捍卫国家独立、誓死反抗美帝侵略、保卫世界和平的艰苦斗争。
在此之前，8月27日，周恩来已致电美国国务卿艾奇逊，严厉抗议美国侵朝军用飞机侵犯我国领空，并在鸭绿江北岸射杀平民的罪行，要求美国政府严惩肇事者，并赔偿一切损失。9月27日，周恩来再次致电联合国秘书长赖伊，强烈要求制裁美国侵朝军队派遣军用飞机侵犯我国领空的恶劣行径，并要求联合国大会立即将此案与我国控诉美机侵犯领空案一并列入大会议程，同时接纳我国代表出席陈述意见并参与讨论，以有效制止美军不断扩大的侵略行为。
朝鲜内战初期，领导层对于是否出兵援助朝鲜存在着巨大的顾虑与分歧。10月1日，朝鲜劳动党正式向中国提出了紧急出兵援助的请求，这一议题随即被提上了中共中央的议事日程。然而，反对意见在初期甚至一度占据了主导地位。在10月初连续召开的政治局会议上，多数人对出兵持有疑虑或明确表示反对。
在那些主张不出兵或暂时不出兵的声音中，有人着重考虑了敌我军事力量的悬殊对比。例如，林彪就提出：“我军对付蒋介石国民党的军队尚有把握，但面对美军，胜负实难预料。美军拥有庞大的陆海空军、原子弹以及雄厚的工业基础，一旦被逼急，他们可能会动用原子弹或进行大规模空袭，这对我们来说将是难以承受的。”
时任代总参谋长的聂荣臻也表达了担忧：“国内革命战争刚刚结束，我们面临着诸多困难。虽然部队兵员充足，但在武器弹药方面却捉襟见肘。对付现代化战争，我们的坦克、飞机、炮兵几乎空白，主要还是依靠小米加步枪，弹药供应也十分紧张。”
此外，还有人主要担心国内社会经济方面的严重困难。如主管中华人民共和国驻联合国代表团工作的张闻天，起初就站在了不赞成出兵的行列；负责财经工作的陈云“最初也不主张出兵”；列席政治局会议的杨尚昆不久后也坦承：“如果当时要让我来决定，我可能会偏向于‘苟安’！”确实，新中国成立不到一年，正处于百废待兴、百业待举的艰难时期，政治、经济、军事等各方面都面临着重重困难，不出兵论者的观点在一定程度上确实有其合理性。
然而，在这一关乎国家命运的重大决策上，毛主席的态度却显得与众不同。他经过全面、反复的利弊权衡，力排众议，坚决主张出兵。对此，周恩来不仅给予了坚定不移的支持，还针对不同意见做了大量耐心细致的说服工作。
10月5日，在讨论出兵的中央政治局会议上，周恩来明确表示：“我坚决支持毛泽东出兵援朝的主张。”翌日，他更是主持召开了关于入朝作战问题的党政军高级干部会议，语重心长地指出：“现在不是我们要不要打的问题，而是敌人逼着我们非打不可。我们的自卫是正义的，正义的战争最终一定会取得胜利。现在朝鲜政府一再要求我们出兵援助，我们怎能见死不救呢？党中央、毛主席的决心已定，因此现在不是考虑出不出兵的问题，而是考虑出兵后如何去争取胜利的问题。”
中国人民志愿军在战场上英勇抵抗美韩军的“圣诞节攻势”，到了12月下旬，第二次战役圆满结束，中朝军队取得了举世瞩目的重大胜利，不仅成功夺回了平壤，还将战线重新推回到了三八线附近。从1950年10月至1951年5月，中朝部队先后进行了五次战役，共歼敌23万多人，将侵略者赶回了“三八线”，从而确保了朝鲜人民共和国的继续存在。
值得一提的是，在这场战争中，苏联在幕后给予了积极的支持和巨大的牺牲。在长达两年零八个月的朝鲜大空战中，苏联空军先后有12个飞行师、2个高炮师、1个航空技术侦察师从中国境内轮番出击，参战总人数高达72000人，其中在1952年这一最高年份，参战人数就达到了26000余人。正是因为朝鲜战争和无数先烈的鲜血浇灌，中苏关系得以紧密相连，苏联也打消了中国会变成第二个南斯拉夫的顾虑。从1952年起，苏联开始大规模援助中国建设全面的工业基础，使中国从此踏上了独立自主、门类齐全的工业化建设道路。
1951年2月8日，周恩来根据朝鲜战场上出现的新动向，敏锐地指出：“从目前朝鲜战场上正在进行的战役中，我们可以清晰地看出：敌人若不被大部消灭，是不会轻易退出朝鲜的。”因此，我们“为粉碎敌人的意图，坚持长期作战，以达到大量消灭敌人的目的，决定在朝鲜采取轮番作战的方针。”
通过这种轮番作战的方式，“我们既能保持有生力量，又能得到切实的整补，既不会陷于被动，又能保持旺盛的机动性与持久性，同时还能让更多的部队学会如何与美国侵略者作战。”同期，周恩来还根据我军面临的实际情况，即敌人火力强大，而我方运输力弱，更主要的是缺乏空军掩护，提出了多兵种联合作战的新战略。他特别强调了加强空军建设的重要性，以与地面部队协同作战，并要求在朝鲜境内抢修足够的机场，争取空军早日参战。
1952年1月27日夜间，美国飞机多批在中国人民志愿军第42军阵地上空低飞盘旋。次日早晨，第375团战士李广福在驻地金谷里的雪地上发现了大量苍蝇、跳蚤和蜘蛛等昆虫，散布面积约200米长、100米宽。随后，该团在外远地、龙沼洞、龙水洞等地也发现了大批形似虱子、黑蝇或蜘蛛但又不完全相似的昆虫，散布面积约6平方公里。这一异常情况引起了中共中央和中央军委的高度重视。当判明这是美军在进行细菌战后，毛泽东于2月19日在聂荣臻的一份报告上批示：“请周总理注意此事，并予处理。”
当晚，周总理便根据毛泽东的指示，确定了六项紧急计划要办的事情：一是加紧对前方送回的昆虫标本进行检验，以做出科学结论；二是立即向朝鲜派出防疫队，并运送各种疫苗及各类防疫器材；三是商请朝鲜政府先发表声明，中国政府随后也发表声明，向全世界控诉美国的罪行；四是向世界保卫和平大会理事会提出建议，发动世界人民谴责美国进行细菌战罪行的运动；五是指示志愿军进行防疫动员；六是向苏联方面通报情况，请求其提供必要的帮助。周恩来还亲自担任了中央防疫委员会主任，直接领导反细菌战的工作。至1952年冬，反细菌战工作基本告一段落。经过中朝军民的共同努力，“美国实施的细菌战不但未能达到其军事上的目的，反而在政治上和道义上也遭到了可耻的失败。”叶剑英常常感叹：世人都知彭老总在抗美援朝的风采，又有谁知周总理的贡献！
