对于一些非小细胞肺癌 (NSCLC)，致癌驱动突变在癌症发生和肿瘤进展中发挥着重要作用，特别是在腺癌中。对ALK、ROS1、RET和NTRK融合作用的更深入了解以及酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的开发彻底改变了携带这些特定突变的 NSCLC 患者的治疗前景。
ALK 融合
第一代TKI ALK抑制剂克唑替尼于 2011年被批准用于治疗ALK 阳性局部晚期或转移性NSCLC患者。随后是第二代 TKI 色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼，以及目前的第三代 TKI 劳拉替尼。
“每一代都增强了针对 ALK 的效力，增加了中枢神经系统 [CNS] 的渗透和活性，并扩大了ALK耐药机制的覆盖范围，”麻省总医院靶向治疗中心Lin博士说。
第二代 ALK 抑制剂如艾乐替尼和布加替尼已取代克唑替尼成为首选一线药物。第三代劳拉替尼也获得了一线选择。大多数下一代 ALK 抑制剂都具有良好的 CNS 疗效。特别是，劳拉替尼已被证明在已批准的 ALK 抑制剂中实现了最高水平的 CNS 渗透。
3 期 ALEX 试验将艾乐替尼与克唑替尼进行了比较，结果表明，中位随访时间为 17.6 个月（克唑替尼）和 18.6 个月（艾乐替尼）后，克唑替尼的中位无进展生存期 (PFS) 为 10.9 个月（95% CI，0.3-49.8），艾乐替尼的中位PFS为 34.8 个月（95% CI，0.5-50.7）。在基线 CNS 转移的患者中，艾乐替尼的中位 PFS 为 25.4 个月（95% CI，9.2-不可评估），而克唑替尼为 7.4 个月（95% CI，6.6-9.6）。
3 期 CROWN 试验在一线环境中比较了劳拉替尼与克唑替尼，证明了劳拉替尼的 PFS 优于克唑替尼。中期分析显示，劳拉替尼尚未达到中位 PFS，而克唑替尼为 9.3 个月。
在 3 期 ALTA-1L 试验中，275 名患者被随机分配接受布加替尼 (n = 137) 或克唑替尼 (n = 138) 治疗。接受布加替尼治疗的患者的中位 PFS 为 24.0 个月，接受克唑替尼治疗的患者为 11.2 个月。
一线环境中ALK TKI 的 PFS 数据比较
ROS1融合过去，有2种批准用于ROS1融合阳性肺癌患者的药物：克唑替尼和恩曲替尼, 两种药物的反应率相似。中枢神经系统疗效，克唑替尼的活性不如恩曲替尼，恩曲替尼在基线可测量的中枢神经系统转移患者中的颅内缓解率为 80%。此外，中位颅内 PFS 为 8.4 个月（范围 6.4-13.8）。
在评估克唑替尼的1期PROFILE 1001研究中，客观缓解率（ORR）为72%（95% CI，58%-83%），其中6例确认CR，32例确认部分缓解；10名患者病情稳定。缓解持久，中位缓解持续时间为 24.7 个月（95% CI，15.2-45.3）。
恩曲替尼的 ORR 为 68%（95% CI，60.2%-74.8%），中位缓解持续时间为 20.5 个月。在这项联合分析研究中，中位 PFS 为 15.7 个月，中位 OS 为 47.8 个月。
2023年11月，美国FDA已经批准repotrectinib（Augtyro）用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性的NSCLC，包括既往接受过 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗的 ROS1 阳性 NSCLC 患者，以及未接受过 TKI 治疗的患者。
ROS1 TKI 初治组中确认的 ORR 为 79% (95% CI: 68, 88)，而先前接受 ROS1 抑制剂治疗的患者为 38% (95% CI: 25, 52)。两组的中位 DOR 分别为 34.1 个月（95% CI：25.6，不可评估）和 14.8 个月（95% CI：7.6，不可评估）。在基线时有可测量的中枢神经系统 (CNS) 转移的患者中，8 名未接受过 TKI 治疗的患者中有 7 名 (n = 71) 观察到颅内病变反应，12 名接受过 TKI 治疗的患者中有 5 名 (n = 56 ）观察到颅内病变反应。
RET融合
目前这些患者的初始治疗标准是 selpercatinib (Retevmo) 和 pralsetinib (Gavreto)。在接受过铂类治疗的患者中，selpercatinib 的 ORR 为 61%（95% CI，55%-67%），pralsetinib 的 ORR 为 59%（95% CI，50%-67%）。 在未接受治疗的患者中患者中，selpercatinib 的 ORR 为 84%（95% CI，73%-92%），pralsetinib 的 ORR 为 72%（95% CI，60%-82%）。
在2023 年欧洲肿瘤内科学会大会上，介绍了一线 selpercatinib 与化疗和 pembrolizumab在RET融合阳性 NSCLC 中的 3 期研究 (NCT04194944) 的结果。与化疗加派姆单抗相比，Selpercatinib 在 PFS 方面取得了统计学上显著且具有临床意义的改善。
NTRK融合阳性
药物 larotrectinib (Vitrakvi) 和恩曲替尼在该患者群体中提供了强大的疗效和持久的反应。larotrectinib 的 ORR 为 74%（95% CI，54%-90%），entrectinib 的 ORR 为 64.5%（95% CI，45.4%-80.8%）。
针对携带ALK、ROS1、RET和NTRK基因融合的转移性非小细胞肺癌，目前存在高效且经 FDA 批准的靶向疗法。因此在初始诊断时使用新一代测序进行生物标志物测试变得更加重要，另外TKI 在融合驱动的早期肺癌中的作用正在进行评估。
