2001年5月一位71岁的患者被发现患有晚期中分化肺腺癌。在使用卡铂、紫杉烷类药物和吉西他滨治疗后病情仍在恶化。2002年8月，患者对吉非替尼单药治疗有临床和放射学反应。在完全缓解24个月后，病情恶化，对吉非替尼产生耐药。

EGFR突变是我国非小细胞肺癌患者中最常见的驱动基因突变，靶向药物的发展，是人类与肿瘤斗争史上一个重要的里程碑。吉非替尼作为第一代EGFR靶向药，能够针对非小细胞肺癌中的表皮生长因子受体（EGFR）进行选择性的抑制作用，从而阻止肿瘤细胞信号通路得以正常运转并停止癌细胞分裂。然而靶向药都会不可避免的产生耐药性，那么患者对于新药的期待就愈加强烈，迫切需要新型药物的研发以满足治疗需求。

在这样的背景下，第四代EGFR抑制剂应运而生，并在靶向治疗领域展现出了极大的潜力和独特性。

BBT-176

BBT-176是一种新型的口服第四代EGFR TKI，旨在以纳摩尔浓度选择性和非共价抑制三突变EGFR 19Del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S。对于EGFR抑制剂治疗后进展的、尤其是奥希替尼治疗后发生EGFR C797S三重耐药突变的患者，具有令人期待的治疗潜力。

2022年世界肺癌大会（WCLC）报道的I期临床研究（NCT04820023）纳入既往接受过至少一种EGFR靶向药治疗的EGFR突变患者，并进行影像学检测，每6周进行一次Guardant液体活检。入组患者每天口服一次BBT-176，剂量从20mg到600mg不等，直至病情进展或无法耐受毒性。根据此前公布的初步报告，使用160毫克剂量的BBT-176进行治疗，一名患者达到了临床缓解，肿瘤缩小了51%；在310剂量下，一名患者肿瘤缩小了30%。

典型案例

一名52岁女性患者自2019年4月起接受吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼治疗IV期肺腺癌。诊断时发现EGFR 19Del，随后也检测到T790M。她被纳入I期试验(剂量递增期)，并被分配到BBT-176 320 mg每日一次的队列。ctDNA分析显示EGFR E746_A750Del/T790M/C797S的三突变克隆。

治疗6周后，CT扫描证实非目标病变(左胸腔积液和左肺上叶实变)，而ctDNA分析发现等位基因频率值是稳定的。第12周的CT扫描显示进一步改善，研究者的反应评估表明疾病状态稳定，独立的中央放射学审查员根据实体瘤反应评估标准(RECIST) v.1.1标准确认自第一次随访以来部分反应(左肺纵隔淋巴结目标病变缩小)。

BLU-945

BLU-945是一种选择性的、有效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有抗EGFR激活突变与T790M和C797S耐药突变的活性。它对野生型EGFR和脱靶激酶具有高度选择性，突出了其实现耐受组合的潜力。

SYMPHONY研究（NCT04862780）结果显示在奥希替尼耐药的人群中显示出振奋人心的疗效。截至2023年1月6日，108名患者接受了BLU-945单药治疗，当剂量≥400mg/d时，48%的患者肿瘤缩小，包括部分缓解(PR)。

BLU-701

BLU-701是由Blueprint开发的一种高选择性、强效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有对抗EGFR激活突变和C797S耐药突变的活性。它可以抑制L858R活化突变或19外显子缺失突变伴有获得性C797S突变，而这些突变是阿斯利康EGFR T790M抑制剂奥希替尼常见的靶向耐药突变。在临床前研究中显示了显著的中枢神经系统（CNS）渗透能力。

2022年4月，再鼎医药合作伙伴Blueprint Medicines在美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了BLU-701的临床前数据。该数据显示，BLU-945和BLU-701在EGFR L858R驱动伴有或不伴有靶内耐药突变的NSCLC肿瘤模型中具有强效的抗肿瘤活性，支持两药联合在一线和二线EGFR驱动的NSCLC中的研究。

2022年9月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，再鼎医药和Blueprint Medicines公司申报的BLU-701片获批临床，拟开发治疗表皮生长因子受体（EGFR）驱动的非小细胞肺癌。

DAJH-1050766

DAJH-1050766是由成都地奥九泓药业研发的一款国研第四代EGFR-TKI，结构上同二代ALK抑制剂布加替尼和四代EGFR抑制剂BPI-361175的结构具有一定的相似性。因此，DAJH-1050766对于ALK抑制剂耐药的患者、第三代EGFR-TKI耐药的患者，以及EGFR/ALK双突变的患者，均有一定的治疗潜力。

2022年1月获得中国国家药品监督管理局药品审批中心批准，正在开展DAJH-1050766片在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及有效性的剂量递增、开放的I/II期临床研究。

ES-072

ES-072 由浙江博生医药自主研发的不可逆的突变体选择性EGFR共价抑制剂，对 EGFR和EGFR T790M具有抑制作用。

一项首次人体1期研究评估了最大耐受性 剂量、推荐的2期剂量（RP2D）、安全性、耐受性和药代动力学（PK），初步测定ES-072在NSCLC患者中的抗肿瘤活性具有EGFR T790M突变。

19 名患者被纳入本研究，16名患者进入剂量递增阶段，总体客观缓解率和疾病控制率分别为46.2%和76.9%。

H002

H002是红云生物自主研发的第四代EGRF抑制剂，具有针对多种EGFR突变的广谱性和高选择性，在临床前研究中显示出广泛而持久的抗肿瘤活性，且安全性良好。

更多肺癌第四代靶向药如QLH11811、TQB3804、U3-1402、WJ13404等正在紧锣密鼓的研究中。

研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。越来越多的临床试验的开展，为许多癌友患者们带来了更多的治疗机会！希望能够早日带来新药好消息，造福更多患者。

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参考资料

1.EGFR Mutation and Resistance of Non–Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib | NEJM

2.BBT-176, a Novel Fourth-Generation Tyrosine Kinase Inhibitor for Osimertinib-Resistant EGFR Mutations in Non–Small Cell Lung Cancer - PMC (nih.gov)