编者按
在2型糖尿病（T2DM）治疗领域具有里程碑意义的研究——英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）是一项针对新诊断T2DM患者、为期超过20年的多中心随机对照研究，为新诊断T2DM治疗提供了殷实的证据！2024年5月18日，UKPDS研究最新结果再度登顶Lancet，揭示血糖和二甲双胍的遗留效应在试验结束后长达24年内保持不变。为此，本刊特邀首都医科大学附属北京朝阳医院王广教授梳理了UKPDS研究最新发现并进行解读。
T2DM治疗领域里程碑
——UKPDS研究的前世今生[1~3]
UKPDS堪称糖尿病治疗史上的一座丰碑，这是在英国进行的一项多中心随机对照研究，旨在探索T2DM不同治疗策略对糖尿病并发症的影响。UKPDS研究始于1977年，历时44年，分为3个阶段：RCT部分（1977~1997，20年）[1]、试验后观察部分（1997~2007，10年）[2]以及英国国家医疗服务体系（NHS）监管下的随访部分（2007~2021，14年）[3]。
UKPDS 10年后期监测研究首次明确了磺脲类或胰岛素以及二甲双胍早期强化血糖控制的遗留效应！其中二甲双胍降低糖尿病并发症风险的获益具有明显的遗留效应，与常规治疗组相比，二甲双胍组患者心肌梗死风险下降33%（P=0.005），全因死亡风险下降27%（P=0.002），任何糖尿病相关终点风险下降21%（P=0.01）[2]。这令人欣喜的血糖和二甲双胍遗留效应会随着时间逐渐消退吗？为回答这一疑问，英国NHS自2007年继续对UKPDS存活者（n=1525）进行14年随访[3]，探索早期强化降糖带来的获益能否继续延续，研究分析了7个UKPDS预先定义的综合临床结果：
01
任何糖尿病相关终点（猝死、高血糖或低血糖导致的死亡、致命或非致命性心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、致命或非致命性卒中、肾脏死亡、肾衰竭、外周血管疾病导致的死亡、截肢、玻璃体出血、视网膜光凝、单眼失明或白内障摘除）；
02
糖尿病相关死亡（猝死或由心肌梗死、卒中、外周血管疾病、肾脏疾病、高血糖或低血糖导致的死亡）；
03
全因死亡；
04
心肌梗死（猝死或致命或非致命性心肌梗死）；
05
卒中（致命或非致命性卒中）；
06
外周血管疾病（至少切除一个脚趾的下肢截肢，或外周血管疾病导致的死亡）；
07
微血管疾病（玻璃体出血、视网膜光凝、肾脏死亡或肾衰竭）。
2024年5月18日，UKPDS-NHS随访研究结果再度登顶Lancet，长达44年的随访结果再次惊艳了世人！
血糖和二甲双胍的遗留效应在试验结束后
长达24年内保持不变[2]
截至2021年9月30日，4209名接受强化血糖控制策略（磺脲类或胰岛素或二甲双胍治疗）或常规血糖控制策略的患者中，共有2809人（66.7%）死亡。1489例患者参与NHS随访，基线年龄为50.2±8.0岁，NHS随访开始时平均年龄为70.9±8.5岁，41.3%为女性。
UKPDS最新发现血糖遗留效应、二甲双胍的遗留效应在试验结束后长达24年内保持不变！随着时间的推移，7个UKPDS预先定义的综合临床结果Kaplan–Meier曲线分离度没有减少，累积风险比（HR）似乎保持不变。
01
任何糖尿病相关终点
与基线相比，在磺脲类或胰岛素治疗组任何糖尿病相关终点总体相对风险减少10%（95%CI：2%~17%；P=0.015），绝对风险降低4.5%；二甲双胍治疗组总体相对风险减少18%（95%CI：2%~31%；P=0.025），绝对风险降低6.6%（图1）。
图1. 任何糖尿病相关终点的Kaplan-Meier曲线
与10年后期监测结束时相比，磺脲类或胰岛素治疗组、二甲双胍治疗组任何糖尿病相关终点累积风险比（HR）几乎保持不变，且二甲双胍治疗组更低（图2）。
图2. NHS随访期间，任何糖尿病相关终点HR变化
02
心肌梗死
与基线相比，磺脲类或胰岛素治疗组心肌梗死总体相对风险减少17%（95%CI：6%~26%；P=0.002），绝对风险降低3.3%；二甲双胍治疗组总体相对风险降低31%（95%CI：12%~46%；P=0.003），绝对风险降低6.1%（图3）。
图3. 心肌梗死的Kaplan-Meier曲线
与10年后期监测结束时相比，磺脲类或胰岛素治疗组、二甲双胍治疗组心肌梗死累积风险比（HR）几乎保持不变，且二甲双胍治疗组更低（图4）。
图4. NHS随访期间，心肌梗死HR变化
03
微血管疾病
与基线相比，磺脲类或胰岛素治疗组微血管疾病总体相对风险减少26%（95%CI：14%~36%；P<0.0001），二甲双胍治疗组总体相对风险降低9%（95%CI：-24%~33%；P=0.56）（图5）。
图5. 微血管疾病的Kaplan-Meier曲线
与10年后期监测结束时相比，磺脲类或胰岛素治疗组、二甲双胍治疗组微血管疾病累积风险比（HR）几乎保持不变（图6）。
图6. NHS随访期间，微血管疾病HR变化
04
全因死亡
与基线相比，磺脲类或胰岛素治疗组全因死亡总体相对风险减少10%（95%CI：2%~17%；P=0.015），绝对风险降低2.6%；二甲双胍治疗组全因死亡总体相对风险降低20%（95%CI：5%~32%；P=0.010），绝对风险降低14.9%（图7）。
图7. 全因死亡的Kaplan-Meier曲线
与10年后期监测结束时相比，磺脲类或胰岛素治疗组、二甲双胍治疗组心肌梗死累积风险比（HR）几乎保持不变，且二甲双胍治疗组更低（图8）。
图8. NHS随访期间，全因死亡HR变化
05
糖尿病相关死亡
与基线相比，在磺脲类或胰岛素治疗组糖尿病相关死亡总体相对风险减少16%（95%CI：6%~25%；P=0.003），绝对风险降低2.6%；二甲双胍治疗组总体相对风险减少25%（95%CI：5%~40%；P=0.016），绝对风险降低3.8%。
此外，磺脲类或胰岛素治疗组、二甲双胍治疗组均未观察到卒中、外周血管疾病风险显著降低。
研究启示
UKPDS对参与者的随访长达42年，可能是迄今为止任何临床试验中最长的[4]，是糖尿病治疗发展史上的里程碑，尤其为新诊断T2DM患者的降糖选择提供了有力循证。NHS随访14年后期监测数据分析显示，之前确定的血糖和二甲双胍的遗留效应在试验结束后长达24年内并未减弱。磺脲类或胰岛素早期强化血糖控制的遗留效应，使得死亡总体相对风险降低10%，心肌梗死风险降低17%，微血管并发症风险降低26%。与磺脲类药物或胰岛素相比，二甲双胍早期强化血糖控制带来的遗留效应获益更大，死亡总体相对风险较基线降低了20%，心肌梗死风险降低了31%。UKPDS具有里程碑意义的发现强调了尽早实现良好血糖控制对T2DM患者的重要性。在T2DM诊断后立即实现接近正常的血糖水平，可能对最大限度地降低糖尿病相关并发症的终身风险至关重要。
血糖遗留效应的相关机制尚未完全明确，高血糖状态所产生的终身影响是其中可能的机制，这些影响可能由氧化应激、糖基化终末产物、表观遗传的变化所介导。早期血糖控制不佳可能引发不可逆的病理生理变化，从而永久性地增加了糖尿病相关并发症和死亡的风险。因而，在病程早期将血糖控制在近乎正常的水平可以降低并发症的风险并延长生命。而二甲双胍强化治疗所带来的遗留效应更强表明可能存在额外的二甲双胍相关保护机制。这些具有里程碑意义的研究结果提示我们早期发现并强化治疗T2DM具有重大的临床意义。
参考文献：
1.Lancet 1998; 352: 837–53.
2.N Eng J Med 2008; 359: 1577–89.
3.Lancet. 2024 May 17:S0140-6736(24)00537-3.
4. JAMA Netw Open 2018; 1: e186019.
专家简介
王广 教授
博士、主任医师、教授、博士生导师
首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科主任；
中华医学会内分泌学分会委员；
中国内分泌代谢病联盟委员；
北京医学会内分泌学分会副主任委员；
北京内分泌代谢病学会糖尿病分会主任委员；
第七届“全国优秀科技工作者”；
北京市领军人才、北京市登峰人才；
主持国家科技部重点研发项目、国家自然科学基金5项、北京市自然基金重点项目等；
以第一作者或通讯作者在Science、Nature Medicine、Metabolism、JCEM等发表SCI论文80余篇。
