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精神分裂症是一种复杂的精神疾病，影响全球数百万人的生活质量和社会功能。尽管过去几十年治疗方法大大进步，但仍有30%患者存在治疗耐药性，即在接受两种或以上典型或非典型抗精神病药物充分剂量和治疗周期后，患者症状仍未得到显著改善[1]。

近日，澳大利亚昆士兰大学的Darryl Eyles及其同事们发表在JAMA Psychiatry期刊上的最新论文结果显示[2]， 与健康对照组相比，精神分裂症患者的肠道微生物组在类型和功能方面存在显著差异，物种丰富度降低。而且，与精神分裂症患病相关的部分肠道微生物种类，还与治疗耐药性密切关联。

这些结果提示，调节肠道微生物组可能成为改善治疗耐药性精神分裂症患者预后的一个潜在策略。此外，研究指出一些肠道微生物种和代谢途径的差异，可能为新的治疗方向提供思路。

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研究共纳入97名参与者，74%为男性，平均年龄40.4岁，平均体重指数（BMI）为32.8。

Darryl Eyles等人对参与者的粪便样本进行宏基因组学分析，调查精神分裂症患病、治疗耐药性、氯氮平反应以及治疗相关不良效应（包括代谢综合征和便秘）是否与肠道微生物群的组成和功能相关。

在调整了年龄、性别、BMI、粪便情况、饮食和身体活动等因素后，研究者们利用数学模型提出证据表明，与以往研究成果相符，肠道微生物组在健康参与者和精神分裂症患者之间具有显著差异，物种丰富度降低。

除此之外，研究结果表明，与治疗反应良好的精神分裂症患者相比，具有治疗耐药性的精神分裂症患者在肠道微生物组成上存在显著不同，尤其是那些服用氯氮平治疗的患者。

二甲双胍、质子泵抑制剂等常见非抗精神病药物的使用，以及身体活动、饮食成分，也与特定肠菌的酶类水平差异相关。

便秘和代谢综合征是抗精神病药物的常见不良反应，人们通常将其与肠道微生物群联系起来。然而，与先前研究不同，本次研究没有发现代谢综合征、便秘现象与肠道微生物特征有明显关联；另一方面，病情持续时间也与肠道微生物特征无关。

不同表型与肠道微生物组成之间的相关性

这些关联通过进一步的菌种和代谢途径的差异丰度分析得到了进一步支持。

从菌群丰度来看，研究者们确定19种在健康参与者与精神分裂症患者之间丰度差异的肠道微生物，其中有15种在精神分裂症患者肠道内丰度提高。从代谢途径差异来看，研究者们从765条通路中，识别出162条丰度差异的代谢途径，其中158条在精神分裂症患者中丰度更高。

随后，他们又确定13种与精神分裂症治疗耐药性相关的肠道微生物。引人注意的是，与治疗耐药性呈正相关的5种肠道微生物，同样与精神分裂症发病呈正相关。同样，在分析代谢途径时，有148条通路的差异表达同时与精神分裂症发病以及治疗耐药性呈正相关。

丰度差异菌属

（SCZ：精神分裂症患者；TRS：难治性精神分裂症患者；CNR：氯氮平无反应；CR：对氯氮平有反应；对非典型抗精神病药物[不包括氯氮平]有反应；）

尽管研究者们观察到与治疗耐药性和氯氮平反应相关的肠道微生物组差异，但无法确定因果关系，未来的研究需要更好地理解肠道微生物组变化与精神分裂症治疗耐药性之间的动态关系。

随着对肠道微生物组在精神分裂症中作用的深入了解，未来有望为精神分裂症患者提供更为个性化和有效的治疗方案，在治疗中多加考虑药物剂量的使用。

参考文献：

[1]Siskind D, Orr S, Sinha S, et al. Rates of treatment-resistant schizophrenia from first-episode cohorts: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. 2022;220(3):115-120. doi:10.1192/bjp.2021.61

[2]https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2814638

本文作者丨张艾迪