编者按

视网膜疾病如老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、青光眼和葡萄膜炎，是全球失明的主要原因。近年来，越来越多的研究揭示了固有免疫反应在视网膜疾病中的重要作用。损伤相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs）的提出是固有免疫研究中的里程碑，深化了我们对免疫系统如何应对感染性损伤和应激反应的理解。深圳市眼科医院院长迟玮教授带领的团队在此领域做了系统的研究，并取得了多项研究成果。基于前期工作的基础上，迟教授及其团队从固有免疫反应的重要组成部分炎症小体和细胞焦亡角度，发现并阐述了在重要免疫性高致盲病——葡萄膜炎、缺血性视网膜病变和干眼发病过程中，DAMPs分子刺激炎症小体组装、介导细胞焦亡的发生，在焦亡打孔的过程中释放大量炎症因子引起炎症瀑布级联反应，导致眼组织损伤和视功能受损。

系列研究的发现深化了我们对免疫性眼病中免疫细胞感应PAMPs和DAMPs及免疫信号传导的理解，揭示了焦亡作为一种新发现的涉及炎症小体形成的程序性细胞死亡过程，通过破坏眼组织细胞膜完整性和炎症细胞因子的释放介导炎症反应，为阐明多种免疫性眼病的发病机制及其治疗提供了新的视角，颠覆了传统的免疫性眼病以适应性免疫为主导的传统方式，为该领域的研究指明了未来方向。文章在2024年4月23日以《Targeting inflammasomes and pyroptosis in retinal diseases—molecular mechanisms and future perspectives》为题，于眼科最具影响力的期刊之一——Progress in Retinal and Eye Research（IF：17.8）在线发表。

迟教授带领的团队系统研究了多种眼病模型中的炎症损伤机制及药物干预，阐述了固有免疫和焦亡研究的发展脉络。系统归纳了与炎症小体和焦亡相关的关键分子及靶向药物，并就未来如何进行精准治疗进行了展望。在该文章中，迟玮教授结合团队近年来在免疫性眼病中炎症小体和焦亡的相关研究，在既往经典的炎症小体和焦亡研究的基础上，着重就以下内容进行阐述：

Caspase-8组成的新型、非经典炎症小体及其介导的焦亡：迟教授团队通过高通量测序发现免疫性眼病发病过程中caspase-8信号活化。不同于既往对caspase-8作为关键凋亡分子，在视网膜的小胶质细胞中，caspase-8诱导NLRP1和NLRP3炎症小体的活化组装，并介导焦亡，释放IL-1β等炎症因子，从而导致炎症。团队通过高通量测序进一步发现免疫性眼病发病过程中细胞焦亡底物——GSDMD表达增加，且视网膜常驻固有免疫细胞——小胶质细胞焦亡显著增多。迟教授团队筛选了甘草酸铵抑制caspase-8活化可有效减轻免疫性眼病损伤，团队还筛选了NLRP3的靶向干预药物格列本脲，可靶向抑制眼组织的免疫炎症反应。研究发表在Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上（IF:9.58）。

非经典炎症小体参与免疫性眼病：迟教授团队发现NLRP12与NLRC4炎症小体通过协同作用促进细胞焦亡：迟教授团队发现caspase-8可以促进NLRP3/NLRP12/NLRC4炎症小体活化。其中NLRP12和NLRC4炎症小体具有协同作用促进细胞焦亡。相关研究发表在Molecular Neurodegeneration杂志上（IF:15.1）。迟教授团队还发现NLRC5作为一种调节性NLRs，在视网膜缺血性疾病模型中，可通过促进NLRP3/NLRC4炎症小体活化、介导细胞焦亡。相关研究发表在Frontiers in Cell and Developmental Biology杂志上。

炎症小体活化失衡介导免疫性眼病的发病：迟教授团队进一步发现NLRP3/NLRP6炎症小体活化失衡是免疫性眼病新的发病机制。caspase-8可调控NLRP3/NLRP6炎症小体活化失衡进而引发眼部炎症。涉及的疾病模型包括：视网膜缺血性眼病、干眼、角膜碱烧伤等。团队进一步探索了其上游机制，发现线粒体DNA释放增多、TLR4-MyD88途径活化参与了这一信号通路的调控。相关研究发表在Journal of Allergy and Clinical Immunology（IF:14.2）、Journal of Autoimmunity（IF:12.8）、Experimental Eye Research、Cell Communication and Signaling等杂志上。

对未来靶向炎症小体和焦亡治疗眼部疾病做出展望：包括利用高通量测序确定个体化的关键致病分子、通过炎症小体和焦亡关键分子作为生物标志物监控疾病进展、探索翻译后修饰在焦亡发生中的作用、利用结构生物学解析关键分子的致病机制并筛选药物、先进载药技术助力炎症小体和焦亡的靶向治疗。

该工作得到国家自然科学基金委、广州市科技局、深圳湾实验室及广东省自然科学基金等项目资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2024.101263

作者介绍

唯一通讯作者：深圳市眼科医院迟玮教授

共同第一作者：中山眼科中心孙艺梦博士、中山市人民医院李凡副主任医师

其他作者：刘云飞、乔帝杰、尧心雨、Guei-Sheung Liu 教授、Dequan Li教授、肖传乐教授和汪涛教授