法国巴黎举行2023年全球肝炎峰会上（GHS-2023），研究人员介绍了加拿大杨梅生物制药公司（Arbutus Biopharma）在研乙肝新药AB-729和AB-161的最新研发数据。
乙肝在研新药AB-729，7名在最后一剂至少1.5年，DNA及HBsAg低水平
AB-729是一种在研RNAi疗法，正在第2期临床开发阶段；而AB-161是一种口服小分子RNA去稳定剂，正在临床前阶段。以下是来自来自我国香港大学医学部胃肠病学和肝脏病学科主任袁孟峰教授（AB-729-001临床试验主要研究者）在GHS-2023大会上对AB-729临床开发及AB-161临床前开发进展介绍：
AB-729-001临床试验的主要研究者袁孟峰博士介绍了9名慢性乙型肝炎病毒感染（cHBV）患者的数据，他们完成了AB-729的48周治疗，24周后达到了协议规定标准，也停用了核苷（酸）类似物（NA）治疗。
2名患者已经重新开始治疗——1名在第20周随访后应研究者要求重新开始治疗，这位患者曾在2022年11月的美肝会（AASLD）上展示过，另一名在第36周随访后符合协议定义的HBVDNA标准，重新开始NA治疗。
在停用NA治疗44-64周（自最后一剂AB-729以来超过1.5年）的 78%的患者中（9名中的7名），HBVDNA保持低水平，乙肝表面抗原水平（HBsAg）保持在基线以下（-0.8 至 -1.6 log 10 IU/ml）。在随访期间，这些患者没有发生不良反应或ALT复发。
来自袁教授的点评：这些数据非常令人鼓舞，特别是大多数患者乙肝表面抗原和乙肝病毒载量的维持低水平状态，是在他们最后一次注射AB-729后至少持续了一年半时间。此外，这些患者未出现ALT升高情况，这表明宿主免疫系统正在控制病毒；
相较于当前对cHBV患者的疗法，AB-729具有不同的临床特征，其中包括48周干扰素治疗或终身NA治疗以保持HBVDNA水平受到抑制。我们期待着继续监测这些患者的功能性治愈指标。
在GHS-2023大会，袁教授还介绍了参与同一试验中HBVDNA阴性、乙肝e抗原（HBeAg）的7名患者（队列K）治疗后随访数据。与基线相比，48周时HBsAg的平均log10变化为 -2.57 IU/mL（n=5），在随访48周时为 -1.86 IU/mL（n=5）。在最后一次随访时，HBeAg的平均log10变化下降幅度 >1.0 log10，尽管一些患者的HBeAg在基线时很低；
有1名患者的HBsAg和HBeAg均低于定量下限（LLOQ分别为 0.07 IU/mL和0.11 IU/mL），且可检测到抗HBs抗体。另外2名患者在试验期间达到了HBsAg或HBeAg<LLOQ。袁教授点评：我对AB-729-001临床试验的治疗后随访数据印象深刻，这些数据继续显示AB-729治疗产生了强劲、可比较的HBsAg下降，而不受剂量、给药间隔或基线特征的影响。
来自Arbutus公司总裁兼首席执行官William Collier点评：这些数据加强了我们对AB-729作为治疗cHBV联合疗法基石药物潜在作用的信心。我们仍然致力于推进AB-729临床开发，相信在临床上显示减少HBVDNA和HBsAg并增强免疫系统能力方向，它是唯一正开发的HBV RNAi疗法。
目前，AB-729正在进行两项2a期临床试验评估，一个是联用HBV抗原特异性免疫疗法（Vaccitech公司研发的的在研治疗性乙肝疫苗VTP-300），另一个是联用聚乙二醇干扰素α-2a（IFN）。这两项试验将在今年报告初步数据。
在本届GHS-2023大会上，来自Arbutus公司生物学副总裁Angela M. Lam博士介绍了AB-161的临床前抗病毒数据和作用机制分析，AB-161是一种强效小分子HBVRNA去稳定剂，正开发用于治疗cHBV感染的口服抗病毒剂。数据显示，AB-161具有强大抗HBV活性，包括在体外和体内模型中抑制HBVRNA和HBsAg产生。
在AAV-HBV感染小鼠模型试验中，AB-161以剂量依赖方式降低循环HBsAg水平。作用机制研究数据显示，AB-161促进病毒转录物降解，减少病毒蛋白和病毒复制。临床前药代动力学数据和重复剂量毒理学研究显示，肝脏浓度增强，缺乏周围神经 病变。
来自Arbutus公司首席科学官Michael J. Sofia博士点评：这些数据支持AB-161有能力选择性地降解HBVRNAs，从而降低HBsAg水平并抑制乙肝病毒复制。与其他类别HBV抑制剂相比，AB-161的抗HBV作用模式有所区别，这表明AB-161可能是功能性治愈cHBV联合疗法方案中一个重要组成部分。我们最近已在健康受试者中启动了AB-161的第1期临床试验，并期待在今年下半年分享初步数据。
小番健康结语：虽然，近期Arbutus公司介绍管道中乙肝创新药AB-101（PD-L1抑制剂），FDA暂停其临床申请，但AB-729仍有积极数据发表于刚在法国巴黎举行的GHS-2023大会上。AB-161开发以口服剂型且刚启动1期临床试验的在研乙肝药。
AB-729具有肝靶向性，采用到杨梅公司的共价共轭N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送技术，实现皮下递送。这种RNAi疗法用来减少所有乙肝病毒蛋白和抗原，包括乙肝表面抗原水平。AB-161是杨梅研发下一代口服HBVRNA去稳定剂。
本届GHS-2023大会上，有关AB-729与AB-161介绍的核心研发要点包括：有7名cHBV在使用AB-729治疗后至少1.5年里，仍停止所有治疗并继续保持低水平的HBVDNA和HBsAg，而AB-161则具有强大抗HBV活性，包括在临床前模型中抑制HBVRNA和HBsAg的产生。
