对于乙肝创新药临床前研究中，由于乙肝病毒（HBV）有着狭窄的物种倾向，即HBV只感染人类和高等灵长类动物。因此，临床前研究里可使用的动物模型比较缺乏，也会减缓HBV研究和这一领域创新药取得突破进展。

乙肝/丁肝创新药开发，靶向更多步骤，HH-003纳入突破性疗法

从乙肝病毒生命周期的角度来看，HBV通过病毒包膜蛋白和人牛磺酸胆酸钠共转运多肽(NTCP)之间的偶联进入人类肝细胞。当HBV进入后，病毒核心颗粒被释放到细胞质中并转运到核质中。DNA被细胞因子释放并修复为共价闭合环状DNA（cccDNA）。

而cccDNA作为前基因组RNA（pgRNA）转录和其他mRNA的模板。持续存在的cccDNA是导致难以清除HBV的重要原因。丁肝病毒（HDV）和乙肝病毒关联十分密切，其特点是HDV是一种RNA病毒，需要依赖于HBV才能够进行复制。在以往全球专门针对HDV药物开发是一片空白，直到病毒进入抑制剂Bulevirtide (myrcludex B) 。

我国华辉安健也正有两种病毒进入抑制剂HBV/HDV创新药HH-003、HH-006都在临床开发中，HH-003注射液正在第2期，HH-006正在1期。今年四月，HH-003已被我国药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种（BTD），用于慢性丁肝病毒感染。

根据华辉安健最新公告描述，华辉安健首席执行官陈彬博士点评，HH-003是华辉安健自研全球首个靶向HBV表面大包膜蛋白前S1（PreS1）区的乙肝病毒中和抗体，目前正在慢性乙肝患者和慢性丁肝患者中开展多项临床试验。HH-003获得突破性治疗品种认定，将进一步加快推进HH-003临床开发等工作。

新药研发许多不确定性都需要考量，除针对病毒进入是一个比较新颖的研究方向之外，Assembly Biosciences公司也持续在开发靶向HBV生命周期其他步骤新靶点——HBV核心抑制剂。以Vebicorvir(VBR，以往名ABI-H0731)为例，这是Assembly Bio开发的第一代核心蛋白抑制剂，目前已经中止，经优化后更高效HBV核心抑制剂正在临床研究阶段。

一般而言，这一类在研HBV核心抑制剂都开发为口服剂型，且可以影响HBV复制周期许多步骤，包括影响含有pgRNA的病毒核衣壳的形成，以及将传入的核衣壳运送到细胞核以形成新的cccDNA。

在VBR以往研究中，初治慢乙肝受试者中，相较于单独应用恩替卡韦（ETV），VBR+ETV组合疗法能够带来附加的抗病毒活性和病毒抑制作用，且通常具有良好的安全性和耐受性。

以上就是近期有关乙肝和丁肝领域创新药与开发现状、靶向HBV周期新靶点作用机制和亟待解决的科研问题，祝五一节快乐！出行安全！