氧疗适应症与毒性
摘要：本文讨论了氧疗的急性适应症和慢性适应症、辅助供氧（有创正压通气和无创正压通气除外）及其潜在不良反应和毒性。
1氧疗的适应症
1.1 氧疗的急性适应症
在表1中，列出了急性、短时间氧疗的适应症。当患者出现呼吸困难，甚至在评估低氧血症之前，就开始氧疗了。最显著的氧疗指征是低氧血症，即动脉血氧分压（PaO2）低于60mmHg，这通常与动脉血氧饱和度（SaO2）和脉搏血氧饱和度（SpO2）相对应。当PaO2下降至60mmHg以下时，SpO2可能会急剧下降，导致血氧含量迅速降低引起组织潜在缺氧。除低氧血症外，少数临床情况可适用于氧疗，严重贫血、外伤和重症外科患者可以通过提高动脉血氧含量，以更高的溶解氧含量来减少组织缺氧。在CO中毒的患者中，氧疗增加血液中溶解氧含量，置换与血红蛋白结合的CO并提高氧合血红蛋白水平。纯氧时碳氧血红蛋白的半衰期为70-80min，吸入空气时，其半衰期为320min。高压纯氧条件，半衰期会缩短到10min以下。高压氧一般用于碳氧血红蛋白水平较高（＞25%）和心脏缺血或意识改变的情况。虽然缺乏支撑性数据或数据不明确，但是一些疾病可能会从氧疗中获益。氧疗通常用于丛集性头痛、镰状细胞病疼痛危象、不伴低氧血症缓解型的呼吸困难、气胸和纵隔气肿以促进胸膜空气的再吸收。一些证据表明术中高氧状态可能降低手术部位感染的发生率，然而，氧疗不能有效减轻术后恶心或呕吐。
表1：急性氧疗的适应症
1.2 长期氧疗适应症
随着门诊供氧能力不断提高，长期氧疗（LTOT）使用率增加。LTOT常用于慢性阻塞性肺疾病（COPD），表2列出了美国胸科学会（ATS）关于慢性肺病LTOT的指南。两项针对低氧COPD的重要研究为 LTOT 提供了证据。一项试验是在1980年进行的夜间氧疗试验（NOTT），该试验中，患者被随机分配到夜间（至少12h）或持续吸氧这两种疗法。结果表明接受夜间氧疗的患者在12m和24m有较高的死亡率。第二项试验是1981年英国医学研究委员会的家庭试验，该试验中，患者被随机分配到不氧疗或每天至少氧疗15h的两种方案。结果与NOTT一致，未氧疗组的死亡率明显更高。两项试验都纳入最大限度治疗后病情稳定、不抽烟、PaO2＜55mmHg、患有红细胞增多症或肺心病则PaO2＜60mmHg的患者，结果表明每天氧疗15h以上比完全不氧疗结局更好，持续氧疗比夜间氧疗结局更好。这些研究入选标准是目前医疗保险（Medicare）标准和美国肺结核协会（ATS）LTOT指南的基础。将其推广到其他低氧性心肺疾病是合理的，但目前还缺乏相关研究。对于低氧血症未达到静息标准或仅有运动引起的低氧血症COPD患者，最近的一项多中心研究发现，死亡率或生活质量没有差异。临床有时会为睡眠时出现严重低SpO2的患者开具夜间氧疗处方，但目前还没有明确证据支持这种疗法用于COPD患者。对于因阻塞性睡眠呼吸暂停或肥胖低通气综合征导致夜间SpO2降低的患者，首选治疗方法是无创正压通气，而不是氧疗。
另一个需要考虑的是空中飞行期间氧疗的必要性。大多数商用飞机通常会加压至等效于8000英尺高度压力，使吸入氧气张力约为108mmHg。对于肺部疾病患者，吸入氧分压（PiO2）的降低将导致低氧血症。旅行前，患者应接受全面的医学评估，包括血气分析。对于海平面PaO2≥70 mmHg（SpO2>95%）的患者来说，他们在飞行中的PaO2很可能会超过50mmHg，也通常被认为可以进行低耐受量的体力活动。对于SpO2或PaO2较低的患者，可考虑进行6min步行测试，或考虑进行缺氧测试，方法是吸入浓度为15%的氧气，如果出现低氧血症，则通过鼻导管增加流量。有文献介绍了测试选项和推荐的氧流量，以达到足够的氧合水平。
表2：长期氧疗适应症-美国胸科协会指南
2供氧技术
在选择供氧设备时，临床医生必须考虑患者低氧血症程度、分钟通气量，设备可输送的氧气流量、可调节性、精度、舒适度和成本。在急诊环境中使用的输送设备可分为低流量和高流量两种系统。所需流量取决于患者低氧血症严重程度和通气程度。每分通气量高或严重低氧血症患者需要使用高流量装置。中度低氧血症患者可能只需要低流量装置，这种装置通常患者更舒适。
2.1低流量系统
低流量系统只能将每分通气量的一小部分输送为纯氧，最大氧流量15L/min。由于患者每次呼吸潮气量和吸气流速都不同，因此无法预测每次呼吸吸入氧量。鼻导管能以2~6L/min的速度匀速地输送氧气，同时不影响口腔交流和饮食摄入。
低流量系统可在鼻咽部形成一个解剖性的储氧罐，吸气时可从储氧罐中吸取氧气。面罩吸氧可以提供比鼻导管吸氧更高的流量，它吸入的环境空气较少，因此可以产生更高吸入氧浓度（FiO2）。简易面罩的流速不能低于5L/min，低于这一水平，可能会出现二氧化碳（CO2）回吸并增加吸气阻力。储气面罩与简易面罩类似，但附带一个600~800ml的储气罐。储气面罩包括再呼吸和非再呼吸类型。使用非再呼吸式储气面罩时，氧气流量应设置得足够大，以防止储气袋瘪气，通常约为15L/min。这些面罩提供最大FiO2为0.8~0.9，但如果每分通气量和吸气流速很高，FiO2可能会更低（0.6~0.8）。
2.2高流量系统
高流量系统通过高流量纯氧或氮氧混合提供精确、恒定的吸入氧浓度，其流量超过病人通气量，可超过四倍之多。文丘里面罩由面罩、喷嘴和夹带口组成。氧气在压力作用下通过喷嘴输送，喷嘴通过夹带口输入环境空气。根据夹带口尺寸、喷嘴大小和氧气流速的不同，可以提供可预测的FiO2。
在过去的十年中，高流量氧疗系统（HFNC）得到了迅速发展，它能提供比简单鼻导管更高流速最高可达60 L/min加热加湿的氧气。HFNC的生理优势包括消除死腔、冲洗鼻咽部二氧化碳、改善胸腹同步、降低呼吸做功以及提供高达4cmH2O的PEEP。与传统的氧疗相比，在低氧血症呼吸衰竭中，系统回顾和荟萃分析表明使用HFNC的插管率更低。在高危患者拔管后序贯使用HFNC，再插管率与无创正压通气相当，也低于传统氧疗。在评估接受HFNC治疗患者时，氧饱和度比值（ROX）指数被认为是一种易于使用的计算方法，可用于评估HFNC治疗失败和有创机械通气的必要性。ROX指数定义为SpO2/FiO2与呼吸频率的比值，ROX>4.88时，插管风险较低，在决定对患者进行插管时，临床医生应牢记在呼吸做功较高情况下，呼吸衰竭患者有自身肺损伤风险。
3氧疗的潜在不良反应和毒性
3.1 氧中毒
1775年，Priestley就提出氧中毒的担忧，有先见之明的他写道：健康个体不适合纯氧氧疗。1899年，J.Lorrain Smith描述了暴露于高压氧小鼠的病理变化，他写道：“氧气毒性是致命的，死亡的直接原因是肺部炎症……病理特征是肺部弥漫充血……大量的肺泡充满了渗出物。”
（1）氧中毒的生化基础
氧毒性是活性氧（ROS）引起的。活性氧是由氧衍生的自由基，带有一个未配对电子，可与蛋白质、脂类和核酸发生反应，改变它们的结构并造成细胞损伤。正常线粒体代谢过程中会产生少量ROS作为信号分子。免疫细胞也利用ROS杀死病原体。ROS包括超氧化物、过氧化氢和羟自由基。过量产生的ROS会破坏细胞防御功能，导致细胞死亡或突变。为了限制ROS生成介导的损伤，细胞保护性抗氧化防御系统会中和自由基。超氧化物歧化酶可将超氧化物转化为H2O2，H2O2通过过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶转化为H2O和O2。谷胱甘肽是阻止ROS损伤的重要分子。谷胱甘肽还原酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶可再生谷胱甘肽，使其作为抗氧化剂循环使用。其他抗氧化分子包括生育酚（维生素E）、抗坏血酸（维生素C）、脑磷脂和半胱氨酸。人体肺部组织含有高浓度的细胞外抗氧化剂和超氧化物歧化酶同工酶，与其他组织相比，肺部组织可以暴露在更高浓度氧气而不会产生毒性，但这些防御功能也会失效。 高氧诱导的ROS介导的肺损伤发生在两个阶段，第一阶段是渗出期，以肺泡Ⅰ型细胞和内皮细胞死亡、间质水肿和中性粒细胞渗出肺泡充盈为特征；第二阶段是增生期则表现为内皮细胞和肺泡Ⅱ型细胞增殖，这些细胞覆盖了先前暴露的基底膜，而恢复期特征是成纤维细胞增殖和间质瘢痕形成，但保留相对正常的毛细血管内皮和肺泡上皮细胞。
（2）肺氧中毒的临床表现
肺氧中毒氧气暴露水平尚不明确。FiO2<0.5时，一般不存在临床毒性。在早期人体研究中，发现吸入纯氧时会引起感觉异常、恶心和支气管炎，肺活量、弥散、顺应性、PaO2和pH值降低。其他与氧毒性相关问题包括吸收性肺不张、氧气介导的高碳酸血症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和新生儿支气管肺发育不良（BPD）。
3.2 吸收性肺不张
与氧气相比，氮气是一种惰性气体，极难弥散到血液中，作用主要是维持肺泡扩张。纯氧条件下，缺乏氮气会导致低氧状态下的肺泡陷闭，迅速进展为肺实变，特别是在手术期间，麻醉和麻痹导致功能残气量减少，进一步促进小气道和肺泡塌陷。
3.3 氧气介导的高碳酸血症
重度COPD患者暴露于高水平氧疗时，在加重期容易出现高碳酸血症恶化，原因是高碳酸血症条件下呼吸驱动受到了抑制。然而，在特定患者情况下，另外两种机制也有不同程度影响。低氧血症COPD患者是低V/Q区肺泡氧分压（PAO2）低的结果，为了尽量减少这些低V/Q区对低氧血症影响，肺循环作出两种反应，一种反应是缺氧性肺血管收缩（HPV）或高碳酸血症性肺血管收缩---将血流引向通气较好的区域。当PAO2增加时，HPV会明显减少，这些区域灌注增加，产生了更低的V/Q区域，这些区域富含O2，但是难以消除CO2，该区域灌注增加是以牺牲通气较好区域为代价的，这些区域不像以前那样消除尽可能多的CO2，从而导致更高的高碳酸血症。另一反应是Haldane效应减少，即缺氧血能比含氧血携带更多CO2。理由是脱氧血红蛋白会结合更多的H+和CO2，随着脱氧血红蛋白浓度下降，CO2和H+缓冲能力下降，静脉血CO2清除能力降低，导致PaCO2升高。对患有慢性CO2潴留或有这种风险患者（尤其是SpO2极低和意识恍惚患者）氧疗时，必须仔细滴定FiO2，实现SpO288%~90%目标。许多病例报告了不规范FiO2的不良结果，一项随机研究表明在前往医院AECOPD患者中显示了这一点。与不受限氧疗相比，随机分配以维持SpO288%~90%范围内患者死亡率较低，分别为2%和7%。
3.4 ARDS和BPD
长期以来，人们一直认为氧毒性与ARDS病理生理机制有关。在非人类哺乳动物研究中，暴露于纯氧引起肺泡弥漫性损伤，最终导致死亡。尽管如此，然而严重肺部疾病氧毒性明确证据与原发疾病造成的损害很难区分开来。此外，许多炎症性疾病也会引起抗氧化防御功能上调。因此，多数研究都未能表明过度氧疗与ALI/ARDS之间存在关联。
肺透明膜病是一种肺表面活性物质分泌缺乏导致的以肺泡塌陷和炎症为特征的肺部疾病。患有肺透明膜病的早产新生儿通常需要高流量氧疗。氧中毒被认为是BPD发病机制中的一个重要因素，甚至发生在不需要机械通气的新生儿身上。由于新生儿细胞抗氧化防御功能尚未完全发育，因而极容易发生高氧性损伤，这种损伤最好的佐证是早产儿视网膜病变，原因是早产儿视网膜病变是一种与反复缺氧/高氧应激相关性疾病
3.5 肺氧毒性的增强
数种药物可增强氧毒性。氧气会增加博来霉素介导的ROS生成，并使博来霉素水解酶（一种广泛存在但在肺内不表达的酶）失活。仓鼠研究表明高氧增加了博来霉素介导的肺损伤。病例报告描述了曾经接受过博来霉素治疗而围手术期暴露于高FiO2的患者罹患ARDS。但一项前瞻性试验未能表明高氧暴露与使用博来霉素之间的关联性和明显的术后肺功能障碍。另一种氧毒性增强剂是除草剂百草枯，因此，对治疗百草枯中毒和博莱霉素暴露时，应尽可能降低FiO2。对蛋白质和营养缺乏导致高氧损伤的原因可能是缺乏含硫醇氨基酸及缺乏抗氧化维生素A和E引起谷胱甘肽合成障碍。其他可能增强氧毒性药物尚有双硫仑和硝基呋喃妥因。
3.6 其他器官系统氧中毒
高氧可产生肺外毒性。一项大型多中心回顾性队列研究表明，心肺复苏（CPR）成功后死亡率增加与高氧之间存在关联，研究还发现，与正常氧合或缺氧患者相比，心肺复苏后PaO2>300mmHg的患者院内死亡率为1.8（95% CI 1.8~2.2）。高死亡率的原因是ROS介导的高氧再灌注损伤使ROSC后中枢神经系统功能恶化。最近的一项研究也表明，急诊科插管后立即出现高氧血症的患者死亡率增加，这与PaO2的升高程度强关联。
氧疗对脑损伤和中风不伴有低氧血症的患者似乎没有任何益处。一家创伤中心的一项研究发现，与低氧相比，脑外伤患者高氧（定义PaO2>200mmHg）的死亡率更高，出院时GCS评分更低。另一项对接受高压氧治疗的研究高氧患者的神经系统预后较差。一项大型多中心研究急性脑卒中不伴低氧血症患者（SpO2>96%）氧疗，死亡率和功能结局无改善。
对急性心肌梗死（AMI）患者，尽管氧疗存在争议，但氧疗极为普遍。对AMI伴低氧血症者，氧疗可以挽救生命；对不伴有低氧血症者，其益处尚不明确。20世纪70年代末，157名AMI无并发症患者进行了一项双盲随机试验比较氧疗（6L/min）和不氧疗的效果分析，结果表明死亡率没有差异，且氧疗患者中，窦性心动过速和心肌酶谱升高幅度更大。ST段抬高型AMI不伴低氧血症患者，与环境空气相比，8 L/min的经鼻氧疗没有获益。另一项研究6L/min与环境空气相比，AMI 1年死亡率和再住院率无差异。院外心脏骤停患者，SpO2维持在98%~100%与90%~94%结局无差异。高氧对AMI的潜在有害影响包括冠状动脉血管收缩、微循环血流失调、功能性氧分流增加、耗氧量减少以及再灌注成功区域的ROS增加。
最后，临床试验和荟萃分析了重症住院患者合适的SpO2目标。一项针对ICU 434名患者的单中心、开放标签随机试验比较了保守氧疗（SpO2目标值94 ~98%）和常规疗法（SpO2目标值97%~100%），结果表明随机分配接受保守氧疗死亡率低于常规氧疗死亡率，亚组分析休克、肝衰和菌血症保守氧疗组发生率也较低。随后进行一项研究了25项临床试验的荟萃分析，共招募了16,000多名不同诊断的住院患者，涵盖中风、创伤、败血症、心肌梗塞和急诊手术。荟萃分析表明接受自由氧疗策略患者住院死亡率增加（RR1.21，95% CI 1.03~1.43）。随后再次进行肺部病变的两项大型试验均未显示保守氧疗策略对无呼吸机天数或ARDS 28天存活率有影响。最近，一项对接受机械通气2541名患者进行研究，发现在3个不同的SpO2范围（88%~92%、92%~96%和96%~100%），靶向氧疗对28天存活率和无机械通气天数、死亡率、心脏骤停、心律失常、心肌梗死卒中和气胸均无影响。据这些结果，英国胸科学会指南建议大多数成年住院患者目标SpO2为94%~98%。这是安全可行的，因在此范围内（考虑到脉搏血氧仪-2%~3%的误差）PaO2为65~100 mmHg是安全和足够的。对于有高碳酸血症呼吸衰竭风险的患者，SpO2为88%~92%的范围是避免氧气引起高碳酸血症的更安全目标。
4结论
自20世纪上半叶以来，氧气成功改变了医疗方式。氧疗改善氧输送，逆转组织缺氧。氧疗在治疗患有慢性、严重肺部和心脏疾病的门诊病人方面发挥了广泛的作用。在门诊，对于那些适应氧疗的患者来说，氧疗可以大大提高他们的生活质量。虽然氧疗已广泛使用，且使用方便，但对于医务工作者来说，必须把氧气视为一种有治疗窗口期的药物，超过治疗窗口期就有可能产生严重毒性，这种毒性需要引起密切关注。
