中枢性性早熟（CPP）是由于儿童下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）功能提前启动，从而导致性征提前出现，即女童7.5岁前出现乳房发育或10.0岁前出现月经初潮，男童9.0岁前出现睾丸增大的一种常见儿科内分泌疾病1，发病率约为1/5000~1/100002。
从1977年到2013年，乳房发育（Tanner 2期）起始年龄每10年下降0.24岁3。一项对丹麦裔女孩的研究发现，性早熟的年发病率有显著上升趋势，其中CPP在20年间增加6倍4。性早熟女孩约为男孩的5~10倍2，造成这种性别差异的原因尚不清楚，女孩CPP多为特发性，男孩则常有病理因素。所有CPP患者均需要对病因进行分析，排除潜在的病理因素。发病年龄越小，存在器质性病变的风险越高。CPP对机体的危害包括：（1）由于性发育过早，女孩早初潮，给个人照护带来挑战；（2）由于骨骼成熟较快，影响患儿的终身高；（3）由于第二性征过早发育，可能带来相应的心理问题和行为异常。部分性早熟儿童身高受损不明显，但早熟相关的心理行为问题同样值得关注。
本期分享由广州市妇女儿童医疗中心黄新疆主治医师带来的曲普瑞林三月剂型治疗中国CPP患儿的临床案例，并特邀广州市妇女儿童医疗中心毛晓健教授围绕该病例及疾病诊治相关内容作精彩点评。
病例分享
基本情况
患儿，女，8岁8月。
主诉：发现双乳增大1.5年。
现病史：患儿（8岁8月）1.5年前发现乳房增大，乳房伴胀痛，不伴阴道流血。近1年身高增长8cm，无用特殊药物及补品史，无伴生长加速，无头昏头痛，无呕吐、无视物模糊，无多饮多食多尿，无抽搐，精神、反应可，胃纳可，大小便正常。父170cm，母160cm，遗传身高158.5±5cm。母亲13岁初潮，父母均无青春发育过早或性早熟病史。
入院查体： T 36.6℃，P 80次/分，R 20次/分，BP 114/82mmHg，身高144.1cm（+2SD=142.6cm），体重39.5kg（+2SD=37.49kg）。神志清，反应好，呼吸顺，双肺呼吸音清，未闻啰音。心音有力，律齐，未闻及杂音。腹软，肠鸣音正常。
专科体查：身高144.1cm（+2SD=142.6cm），体重39.5kg（+2SD=37.49kg）。乳B4期，核（+），稍见色素沉着，外阴P1期。
辅助检查
①激素水平检查：
表1 激素水平
FT3，游离三碘甲状腺原氨酸；FT4，游离四碘甲状腺素；TSH，促甲状腺素；LH，促黄体生成素；FSH，卵泡刺激素；E2，雌激素；PRL，泌乳素；AFP，甲胎蛋白；hGH，生长激素；IGF-1，胰岛素样生长因子-1；IGFBP-3，胰岛素样生长因子结合蛋白-3；T，睾酮；AND，雄烯二酮；DHEAS，硫酸脱氢表雄酮；COR，皮质醇；CEA，癌胚抗原；ACTH，促肾上腺皮质激素。
②子宫及附件彩超：子宫切面形态正常，体部大小22×13×18mm（估算容积2.68ml），肌层回声均匀，未见明显占位回声。右侧卵巢大小24×14×24mm（估算容积4.2ml），右侧卵巢显示多个增大的卵泡回声，最大径约5.3mm。左侧卵巢大小34×12×12mm（估算容积2.4ml），左侧卵巢显示多个增大的卵泡回声，最大径约4.1mm。双侧卵巢未显示明显实质占位回声。
③骨龄常规照片：骨龄相当于女性11岁左右水平（GP图谱法）。
④GnRHa激发试验：激发后60min血清FSH 18.39IU/L，激发后60min血清LH 22.59IU/L。
临床诊断
中枢性性早熟（CPP）
诊疗经过及疗效评价
结合患儿自身情况，综合评估后予以注射用双羟萘酸曲普瑞林三月剂型进行治疗，第2针治疗前两周行激发试验：激发后60min血清FSH 2.57IU/L，激发后60min血清LH 0.57IU/L。密切关注体质指数（BMI）、骨龄及激素水平等变化，具体用药时间、剂量及各项指标趋势见表2-3。
表2.患儿用药方案及指标变化
表3.患儿用药过程中各激素水平变化
病例小结
患儿，女，8岁8月，因发现双侧乳腺增大1.5年入院，入院检查发现，双乳B4期，阴毛P1，子宫增大，双侧卵巢增大，可见大于4mm卵泡。除第二性征提前发育外，还有血清促性腺激素及性激素升高至青春期水平、骨龄与实际年龄差值＞1岁等，临床诊断为CPP。患儿预测成年终身高与遗传靶身高相近，但家长及患儿担心过早初潮导致照护困惑和心理问题。根据《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》（以下简称《共识》），对于可能影响心理问题的中枢性性早熟患儿建议进行促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗，给予患儿双羟萘酸曲普瑞林三月剂型（每3个月注射1次），经治疗，患儿FSH、LH及各项雌激素水平均显著下降，且未见药物不良反应。治疗一年后，患儿促性腺激素（FSH和LH）及E2得到抑制，骨龄增长速度延缓，身高增长速度回落至青春期前水平，第二性征发育稳定，彩超示子宫及卵巢无增大，无心理行为问题，未见药物不良反应事件发生。
病例点评
近年来，性早熟发病率较以前明显增高,已成为最常见的小儿内分泌疾病之一1。性早熟以女性患儿多见，特别是在10岁之前来月经女童，抑郁、社交退缩等一系列行为问题的发生率显著增加，对儿童影响非常巨大，安全、有效的预防及治疗是非常有必要的5。
国内外权威指南中均一致推荐GnRHa为CPP标准治疗方案1,6。研究显示，曲普瑞林其三月剂型和一月剂型对FSH、LH水平均有良好的抑制效果，治疗后6个月，LH和FSH水平均显著降低7。值得一提的是，曲普瑞林三月剂型能在达到有效治疗效果的同时减少注射次数，不仅降低了治疗所带来的经济负担，也减轻了因治疗带来的对患儿和家长的生活影响,有利于提高患儿和家庭的治疗依从性。
本例患儿明确诊断为CPP，医疗团队在充分考虑患儿的个体化差异和身体状况后，参考《CPP诊断与治疗专家共识》，为患儿制定了治疗方案，给予曲普瑞林三月剂型治疗。患儿接受治疗后，FSH、LH及E2迅速得到有效抑制。定期复查，子宫及卵巢未见增大。患儿接受曲普瑞林三月剂型治疗12个月后，骨龄进展明显延缓，生长速率回落至青春期前水平，这表明治疗对患儿的生长发育起到了明确的作用，达成了治疗预期。同时，治疗安全性良好，未出现明显的副作用或不良反应。
国际指南和共识均提到，GnRHa三月剂型的注射次数更少、依从性更好5,6。曲普瑞林三月剂型在疗效相当的的同时，可有效降低患儿治疗成本，为CPP患儿提供了更优选择。相信随着更多研究的开展和临床实践的积累，CPP治疗将更加精准和高效。
参考文献：
[1] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组, 中华儿科杂志编辑委员会. 中枢性性早熟诊断与治疗专家共识(2022)[J]. 中华儿科杂志, 2023;61(01):16-22.
[2] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,《中华儿科杂志》编辑委员会. 中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)[J]. 中华儿科杂志,2015,53(6)：412-418.
[3] Eckert-Lind C, et al. JAMA Pediatr. 2020 Apr 1;174(4):e195881.
[4] Bräuner EV, et al.JAMA Netw Open. 2020 Oct 1;3(10):e2015665.
[5] Kletter GB,etal. Clin Pediatr (Phila). 2015 May;54(5):414-24
[6] Krishna KB,etal.Horm Res Paediatr. 2019;91(6):357-372.
[7] Chung LY,et al.J Korean Med Sci.2021 Aug 30; 36(34):e219
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