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高考注意事项

甲状腺功能异常，如甲状腺功能减退症（甲减）和甲状腺功能亢进症（甲亢）日益受到临床和社会的广泛关注。甲状腺疾病、碘营养和糖尿病全国流行病学调查（TIDE项目）报道，我国甲减患病率13.95%[1]，高于欧美和亚洲国家的患病率[2-4]。甲状腺功能异常可在全生命周期导致全身性危害，影响儿童和青少年的神经智力和生长发育[5, 6]，增加成年人及老年人的血糖血脂异常、心血管疾病等发生风险[6-8]，降低育龄人群生育力，增加妊娠女性早产、流产和后代神经智力发育受损等风险[5]。越来越多专家呼吁将甲状腺疾病作为一种慢性非传染性疾病（NCDs）给予重视[9, 10]。本报特邀中国医科大学附属第一医院单忠艳教授发表精彩讲解，现与广大读者共享。

单忠艳 教授

中国医科大学附属第一医院内分泌科主任

国家卫健委共建甲状腺疾病诊治重点实验室主任

国家新世纪百千万人才工程国家级人选

国家卫生计生突出贡献中青年专家

享受国务院特殊津贴专家

中华医学会内分泌学分会副主任委员

中国内分泌代谢病医师协会副会长

中国女医师协会糖尿病专委会副主任委员

辽宁省医学会内分泌分会前任主任委员

辽宁省预防医学会糖尿病委员会主任委员

建立TSH参考区间的意义

目前甲状腺功能已纳入《健康体检基本项目专家共识（2022）》的基本体检项目[11]。甲状腺功能检测指标包括总甲状腺激素、游离甲状腺激素和促甲状腺激素（TSH），最新发表的《体检人群甲状腺功能检测管理专家共识》推荐血清TSH是评估甲状腺功能状态的首选指标[12]。

TSH参考区间是指从参考下限到参考上限的区间，通常通过计算TSH 95%百分位数确定[13]。世界卫生组织（WHO）提供了垂体来源的TSH作为全球校准品，但垂体TSH与血清TSH的糖基化蛋白形式不同，临床应用免疫测定法检测血清TSH时，因为使用不同的抗TSH抗体可能会表现出不同的免疫反应，经垂体TSH标准品校准可能会在分析中引入TSH检测的“偏差”，导致结果不一致[14]。由于上述原因不同厂家仪器报告的TSH绝对值可能不同，也就是适宜的参考区间不同[15]。适宜的TSH参考区间是指导甲状腺疾病诊疗决策的关键，甲状腺疾病特别是亚临床甲状腺疾病的临床症状不明显，诊断完全依赖实验室检测结果[16]；它也是确定疾病发病率或患病率的重要依据；它还有助于监测甲状腺激素治疗，降低患者因为过度治疗导致的风险[17]。在庞大的健康人群体检背景下，临床医生更有必要了解TSH参考区间的建立方法及局限性，从而更准确地判定甲状腺功能的筛查结果并进行后续转诊等管理。

TSH参考区间建立方法的研究进展

⽬前公认的⾎清TSH参考区间是依据2003年美国临床生物化学学会( NACB) 指南制定的，建立方法是纳入至少120 例经严格筛选的正常人，满足：(1)甲状腺自身抗体[甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）]阴性；（2）无甲状腺疾病的个人史和家族史；(3)未触及甲状腺肿；（4）未服用除雌激素外的药物[7, 13]。国际上已有大量研究依据NACB标准制定了TSH参考区间，中国TIDE研究获得的TSH参考区间为2.28（0.74~ 7.04）mU/L [18]；德国基于人群研究的结果为0.49-3.29 mU/L [19]；澳大利亚社区研究的结果为0.43-3.28 mU/L [20]；韩国全国性横断面研究的结果为2.23（0.62-6.84）mU/L [21]，这些结果提示，现有标准下建立的TSH参考区间有很大差异，还有不容忽视的其他因素存在。

理想情况下，实验室应建立自己的TSH参考区间，但在实践中是不现实的。2022年12月，国家卫生健康委员会发布了甲状腺功能检验项目参考区间的行业标准（WS/T 404.10—2022）[22]。该行业标准中列出了多个分析系统的TSH参考区间，可以发现其上限值为4.40~5.60 mU/L，存在较大差异。标准明确指出“实验室在引用本标准的参考区间前应进行必要的验证”，验证方法包括筛选合格参考个体不少于20 例，性别、年龄应分布均衡等[22]。该行业标准为实验室制定自己的TSH参考区间提供了一种相对简单的方案。

另一种建立或验证参考区间的方法是利用实验室历史数据的间接方法，其可以得到反映实验室分析系统和测试对象群体的估计参考区间[23]。近年来利用大数据、间接方法建立或验证TSH参考区间的研究不断涌现[23-26]，其可能将提供一种相对于直接方法更具有成本效益的替代方案。

建立不同人群特异性TSH参考区间的探索

尽管NACB方法已经排除了一些因素，但采取该方法得到的TSH参考区间仍存在较大差异，且在临床应用中也发现根据该标准制定的普通人群的血清TSH 参考区间并不适用于所有人群[16]，因此非常有必要探索建立特殊人群特异性的血清TSH 参考区间。

地区（碘营养）

早在2008年，滕卫平教授领导的研究团队首次报道了考虑人群中碘营养差异的TSH参考区间[27]。TIDE研究进一步证实，在NACB标准的参考人群中，在尿碘浓度（UIC）<50 μg/L、200~299 μg/L和>500 μg/L时，TSH参考区间的上限值分别为6.83、6.95和8.20 mU/L，UIC的增加与TSH第50（中位数）和第97.5个百分位数（参考区间上限）的增加显著相关，与第2.5个百分位数（参考区间下限）有减少趋势相关[18]。一项荟萃分析发现，参考人群中的碘缺乏组、碘充足组和碘过量组的TSH参考区间分别为1.46 (0.48, 3.45) mU/L、1.44 (0.46, 4.36) mU/L和1.80 (0.53, 5.35) mU/L，碘充足亚组的TSH中位数和第2.5个百分位数均低于碘不足或碘过量亚组，而第97.5个百分位数的TSH随着碘摄入量的增加呈增加趋势[28]。中国6省横断面研究描述了我国不同碘营养地区无甲状腺疾病成年人TSH水平的分布，结果发现在碘盐强化区（中位水碘含量≤10 μg/L）、碘充足区（中位水碘含量40–100 μg/L）和碘过量区（中位水碘含量≥100 μg/L）的TSH中位数分别为2.32、2.11和2.34 mU/L，碘盐强化区和碘过量区的血清TSH水平显著高于碘充足区（p=0.005和<0.0001）[29]。Xing D等在荟萃分析中也发现，碘供应充足的北美和东亚等地区的TSH参考区间的上限值和下限值通常高于欧洲等缺碘地区[30]。总之，碘摄入量是影响TSH水平的重要因素，在建立TSH参考区间时必须考虑碘摄入量。

妊娠

胎儿在妊娠早期的大部分时间完全依赖母体甲状腺激素，并且需要母体持续供应直到出生，因此识别母体甲状腺功能异常至关重要。妊娠早期高浓度人绒毛膜促性腺激素（hCG）刺激TSH受体，增加甲状腺激素产生，进而反馈性抑制了垂体TSH的产生。因此与非妊娠妇女相比，血TSH水平在妊娠早期被适度抑制，需要向下调整参考区间[31]。一项荟萃分析纳人了中国的11项研究，5种不同的试剂制定的TSH参考区间，与每个相应的试剂盒提供的非妊娠人群参考范围相比，妊娠早期TSH上限下降约22%，下限下降约85%[32]。Osinga JAJ等人对甲状腺和妊娠联盟的18项队列数据进行分析发现，采用非妊娠参考区间时妊娠早期亚临床甲减患病率为1.19%（0.78%-1.82%），而采用妊娠特异性参考区间时患病率为3.43% (3.14%-3.74%)[33]，说明如果不采用妊娠特异性参考区间，将有部分患者被漏诊。总之，许多生理变化会影响妊娠期甲状腺相关激素的水平，因此必须在妊娠期特异性参考区间的背景下解释甲状腺功能检测结果，以避免诊断错误。

老年

在衰老过程中，下丘脑-垂体-甲状腺轴可能会发生适应性变化，以应对各种压力情况，如慢性炎症、营养不良和昼夜节律的改变[34]。比较不同年龄组的甲状腺状态比较复杂。澳大利亚的一项超过22万样本量的研究显示，与上限值4.0mU/L相比，大多数年龄段使用年龄特异性TSH上限仅将0.1%~1.9%人群重新归类为甲状腺功能正常或异常，而在≥85岁人群2.1%~4.7%获得重新分类。作者认为除外高龄患者，使用年龄特异性TSH